藥物溶出度儀機械性能驗證方法的探討

北京市藥品檢驗所（100035）樓舸 古海鋒

溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出條件下溶出的速率和程度。影響溶出度實驗結果的因素主要有三個方面：①溶出實驗儀器本身的物理參數(shù)因素，如槳葉、網籃的高度及其底端抖晃度，轉桿與溶出杯的中心度、垂直度等；②相關環(huán)境因素，如儀器的工作環(huán)境、噪聲、震動等；③操作人員的熟練程度和準確度等。前兩個因素可以概括為機械性能，其對溶出度實驗最終結果是否準確，有十分重要的影響[1][2]。本文探討了藥物溶出度儀機械性能驗證方法及實測情況，強調應加強對溶出度儀機械性能驗證的研究。

1 溶出度儀機械性能驗證方法設計

1.1 現(xiàn)有機械性能驗證 計量部門的溶出度檢測只局限在溫度、轉速兩項指標。藥檢所普遍采用《溶出度測定儀檢定規(guī)程》的規(guī)定。轉藍旋轉時擺動幅度、槳板旋轉時擺動幅度等五項指標則基本靠肉眼觀察。

1.2 機械性能驗證方案 12項指標全部使用計量科學儀器，大大提高檢測的準確度和科學性。見附表。

1.3 溶出儀機械驗證試驗具體方法

1.3.1 試驗前預處理 將所有攪拌槳、轉籃、溶出杯卸下，洗凈干燥后待測；更換水浴箱內的水浴溶液（無離子水）；將其放置在水平的試驗臺上[3]。

1.3.2 儀器未啟動，未安裝轉軸與溶出杯狀態(tài)下測量

1.3.2.1 記錄儀器標牌上所有儀器信息 ①產品名稱、型號；②主要技術參數(shù)；③出廠標號和日期；④產品標準號；⑤制造單位名稱；⑥執(zhí)行標準的代號。

1.3.2.2 使用卡尺、深度尺、百分表攪測定拌槳、轉籃、溶出杯的規(guī)定尺寸 ①測定溶出杯的直徑（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；②溶出杯高度（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；③籃體內徑（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；④籃體篩網凈高（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；⑤籃軸的直徑（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；⑥籃軸的直線度；⑦籃軸的同心度；⑧槳桿的直徑（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；⑨槳桿的直線度；⑩槳葉末端與轉軸間是否等距。

1.3.2.3 使用水平儀檢測儀器是否水平 儀器底座的坡度不得過1°，氣泡不得超過水平儀中的標示范圍。

1.3.3 儀器未啟動安裝轉軸與溶出杯狀態(tài)下測量

1.3.3.1 使用4英寸的直角尺對轉軸的傾斜度進行檢查 轉軸軸線與溶出杯中心軸線的最大傾角為0.8°。

1.3.3.2 使用百分表測量攪拌槳是否在溶出杯的中心 籃軸是否在溶出杯的中心（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；槳桿是否在溶出杯的中心（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）。

1.3.3.3 使用直徑為25mm的測量鉤檢測攪拌軸與溶出杯底部的距離（手動定位的儀器不測此項）；轉籃底部與溶出杯內底部的距離（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；槳葉底部與溶出杯內底部的距離（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）。

附表 檢測項目及方法比較

1.3.4 啟動儀器

1.3.4.1 使用測速誤差不大于±1r/min的數(shù)字式轉速表測量攪拌軸的轉速，使轉軸的轉速在規(guī)定轉速的±4%范圍之內（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）設定轉速為25r/min測量轉速；設定轉速為50r/min測量轉速；設定轉速為100r/min測量轉速；設定轉速為200r/min測量轉速。

1.3.4.2 將各溶出杯注入900ml水，調節(jié)水浴溫度觀察控制性能，待杯內水溫至37℃后，使用精度不低于0.1℃的溫度計測量各溶出杯內的水溫，應恒定在±0.5℃范圍內（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）。

1.3.4.3 將儀器轉速設定為100r/min，使用百分表測量攪拌軸的擺動幅度 轉籃下緣的擺動幅度不得偏離軸心1mm（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）；槳桿旋轉時A、B兩點的擺動幅度不得超過0.5mm（依據(jù)中華人民共和國藥典2010版）。

1.3.4.4 在最高轉速下運轉，啟動水浴循環(huán)裝置，使用振動儀測量各溶出杯的振動位移，不得大于0.1mm。

1.3.4.5 在最高轉速下運轉，啟動水浴循環(huán)裝置，聲級計在距離溶出儀1米處，測量前、后、左、右四點的噪聲，取平均值，不得大于60dB（A）（依據(jù)中華人民共和國藥物溶出試驗儀行業(yè)標準）。

2 溶出儀機械性能驗證與校正片相對標準偏差RSD值關系

采用機械性能驗證方案12項指標，在2010年對兩臺溶出儀進行驗證和調校。綜合2008年和2009年數(shù)據(jù)，進行機械校驗后的溶出儀，指標明顯優(yōu)于未進行機械校驗的溶出儀。

3 溶出儀機械性能驗證在藥檢實際工作中的運用

2010年北京某廠阿托伐他汀鈣片，多批次樣品，兩級三家藥檢所，三臺溶出儀檢測溶出度不合格。發(fā)現(xiàn)藥品生產廠家溶出儀問題：①轉軸直線度不合格；②溶出杯的尺寸雖在合格范圍內但都在誤差范圍的邊緣；③水平度不合格。機械校驗后當天實驗溶出度降低5%。將藥檢所溶出儀的溶出杯和溶出轉軸安裝在藥品生產廠家的儀器上實驗，得出的結論與藥檢所的實驗報告基本一致，判定不合格。

4 小結

通過對北京地區(qū)可以搜集到的20臺不同型號溶出儀機械性能驗證試驗，筆者發(fā)現(xiàn)：①隨著儀器老化磨損，溶出儀相對標準偏差RSD值隨使用時間推移，不斷下降；②每年都應對溶出儀進行機械校驗，保持儀器性能的最佳值（例如：晃動，藥典±2mm，最佳值0.75℃；溫度，藥典±0.5℃，最佳值± 0.1℃）；③因樣品多樣性和校準片局限性，RSD值在規(guī)定范圍內，檢驗結果也可能存在爭議，需要進行溶出儀機械性能驗證試驗。