多西紫杉醇和順鉑聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效

湯志謀 許海富 萬會平

目前肺癌發病率已上升至惡性腫瘤的第一位，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占75% ～80%［1］。隨著治療技術的提高和肺癌患者生存期的延長，肺癌腦轉移發生率也隨之升高，文獻報道達30% ～50%，也有高達70%。單純腦部放療作用有限。放化療同步治療漸受關注，但化療方案、放化療同步時間仍有爭議。我科自2006年10月～2009年12月，選擇初治、確診為非小細胞肺癌腦轉移患者40例，采用多西紫杉醇聯和順鉑方案，在全腦放療至20～30 Gy/10～15次期間同時行放化療，現對其療效、患者生存率、生存質量等進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組患者40例，均為初治，未經任何治療，年齡≤70歲，ECOG評分 ≤2分，均經病理學或組織學檢查確診為非小細胞肺癌，腦顱CT或 MRI檢查診斷有腦轉移，伴或不伴有其他部位轉移。預計生存期≥3個月，骨髓、心、肝、腎等重要器官功能正常，血常規、肝腎功能、心電圖檢查正常范圍(白細胞≥4×109/L，中性粒細胞 ≥1.5×109/L，血紅蛋白 ≥100 g/L，血清膽紅素≤正常值上限 1.5倍，轉氨酶 ≤正常值上限 2.5倍)。“多西紫杉醇+卡鉑”組20例，男性14例，女性6例，平均年齡52歲 (36～70歲 )，鱗癌 13例，腺癌7例;“替尼泊甙+順鉑”組20例，男性 13例，女性 7例，平均年齡50歲 (38～67歲)，鱗癌11例，腺癌9例。兩組一般資料無顯著性差異。兩組中頭痛伴頭暈者20例，有顱神經癥狀者 7例，出現肢體癥狀者 5例，出現小腦共濟失調者7例。所有患者均需簽署知情同意書。

1.2 治療方法

隨機分為2組，A組和B組，每組20例。腦部放療:6 MV直線加速器，腦部病灶≤3個，全腦放療40 Gy/20次后，根據情況縮野加量14～16 Gy/7～8次;腦部病灶≥3個，全腦放療至40 Gy/20次。化療:A組采用“多西紫杉醇+順鉑”方案，多西紫杉醇75 mg/m2、d1，順鉑40 mg/m2、d1 ～2;B 組采用“替尼泊甙 +順鉑”方案，替尼泊甙60 mg/m2，d1～5，順鉑40 mg/m2，d1～2。每21天為1個周期;放化療同步:全腦放療至20～30 Gy/10～15次時同時行化療，配合止吐、脫水、利尿、抗過敏等對癥治療。全腦放療及2個療程的化療結束后評價近期療效。有效者繼續采用原方案，無效者改用其他方案，后續化療為2～4個療程。

1.3 觀察指標

所有患者每療程前后復查血常規、肝腎功能及心電圖，治療前和每2個療程化療后行肺CT、腦CT或MRI、骨ECT、腹部B超或CT檢查，評價近期客觀療效。觀察并記錄腫瘤進展時間(TTP)、生存期(ST)、1年生存率和生活質量(QOL)。

1.4 評價標準

療效評定采用1999年RECIST新的實體腫瘤療效評價方法，分別評定顱內病灶、顱外病灶的療效和總療效，并記錄。藥物不良反應評定采用WHO抗癌藥物不良反應5級標準，記錄并處理。生活質量標準采用KPS評分，治療后較治療前評分增加≥10分為生活質量提高;治療前后評分變化≤10分為穩定;治療后評分減少≥10分為生活質量下降。

1.5 隨訪和統計方法

所有患者每月隨訪1次，直至死亡，失訪者按末次隨訪日計算。應用SPSS統計學軟件分析系統，生存分析采用 Kaplain-Meire法，并進行 Log-rank時序檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

A組顱內病灶客觀有效率為70.0%，顱外病灶客觀有效率為55.0% 。B組顱內病灶客觀有效率為65.0%，顱外病灶客觀有效率為40.0%。兩組顱內病灶客觀有效率比較無統計學意義(P＞0.05);顱外病灶客觀有效率比較有統計學意義(P＜0.05)，見表1和表2。

表1 兩組顱內病灶的療效情況(例，%)

表2 兩組顱外病灶的療效情況(例，%)

2.2 生存情況

隨訪至2010年12月，隨訪率為100%。A組生存期為3～38個月，中位生存期為14個月;B組生存期為4～20個月，中位生存期為9個月，生存曲線見圖1。中位瘤進展時間(mTTP)A、B組分別為9.7和6.3個月，兩組比較有顯著性差異(χ2=8.79，P=0.003 ＜0.05);1年生存率 A、B 組分別為65.0%(13/20)和30.0%(6/20)，兩組比較有顯著性差異(χ2=4.912，P=0.02 ＜0.05)。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 生活質量

兩組治療前后KPS評分情況，見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分情況(例)

2.4 不良反應

本組中有95.0%(38/40)的患者治療中出現白細胞下降，大多為Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ+Ⅳ度發生率為35.0%(14/40)，給予 G-CSF支持、預防感染處理;67.5%(27/40)患者治療中出現貧血，其中Ⅲ+Ⅳ度發生率為7.5%(3/40);40.0%(16/40)患者治療中出現血小板減少，其中Ⅲ+Ⅳ度發生率為7.5%(3/40)。全組患者未曾輸血，胃腸道反應、腎毒性、過敏反應及脫發等不良反應情況見表4，大多為Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受。全組患者放療1～2周左右均給予甘露醇等進行脫水治療，其中18例患者治療前顱內水腫明顯或出現顱高壓癥狀，治療第1天即開始進行脫水治療。有3例患者治療中出現癲癇小發作，對癥治療后順利完成全腦照射和4個周期化療，KPS評分達70分。

表4 兩組患者不良反應情況(例)

3 討論

肺癌腦轉移是肺癌治療失敗的重要原因。治療手段有手術、放療和化療。腦轉移癌多為多發灶，手術不能，故全腦放療(WBRT)是腦轉移癌最常用、有效的姑息治療手段，它能減輕75%患者的顱內癥狀，放療至20 Gy后大多患者的神經系統癥狀可得到緩解，生活質量改善，并使患者的生存期從1～3個月提高至3～6個月［2］。但肺癌腦轉移患者大多原發灶未控或伴有顱外其他部位轉移，單純腦部放療有限，約半數以上患者最終死于原發灶未控或顱外轉移灶的進展［3］。

因此，化療在肺癌腦轉移治療中的作用漸受到重視。早期多使用較易通過血腦屏障的藥物，如替尼泊甙、司莫司汀等，這些藥物對肺癌本身的療效并不高，結果并不很滿意。20世紀90年代后，許多學者認為化療本身對腫瘤的敏感性可能是影響腦轉移癌治療效果的重要因素，缺乏有效的化療藥物才是阻礙全身化療治療肺癌腦轉移的主要原因［4］。腦內尚未被影像學證實的微小病灶容易被化療藥物殺滅，并能殺滅原發灶和全身其它部位存在的亞臨床病灶。之后研究證實，血腦屏障(BBB)的完整性至少部分在腦轉移的過程中已被破壞，全腦放療等能使BBB不同程度地開放，全腦放療至20～30 Gy時通透性最大，能促進抗癌藥物更多地通過BBB，腦轉移癌處的BBB開放程度要高于正常腦組織［5，6］。正是由于這一原因，可在全腦放療過程中同時進行化療，提高化療藥物在腦腫瘤中的濃度，增強放射治療作用，從而可望提高療效。但如化療時間過早，BBB未能更好開放，到達腦轉移癌處的化療藥物濃度不足;過晚，顱外病灶進展。

之后陸續有少量放化療聯合或序貫或同步治療非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉移的報道，結果顯示同步放化療對NSCLC腦轉移的療效比序貫好。化療方案方面，紫杉醇類等聯合鉑類的第三代化療方案，在肺癌化療治療中顯示優勢，二聯有效率達40% ～60%［1］。而且，紫杉醇類、鉑類等在臨床上與放療同時應用顯示出協同和放射增敏作用，作為放療增敏劑已得到廣泛應用［7］。

本研究選擇在放療至20～30 Gy，血腦屏障開放較佳，患者神經癥狀好轉時同步化療，化療方案選擇既往常用的“替尼泊甙+順鉑”及肺癌第三代化療中的“多西紫杉醇+順鉑”方案比較，探討非小細胞肺癌腦轉移放化療同步治療的較好模式，結果顯示對腦轉移灶控制的有效率兩組未見明顯差異，A組為70.0%，B組為65.0%，提示腦轉移灶的治療還是以放療為主;兩組中位生存期分別為14和9個月;中位TTP分別為9.7 和6.3 個月，1 年生存率分別為65.0% 和30.0%，兩組比較有顯著性差異，且兩組治療前后KPS評分比較，差異也有統計學意義，提示紫杉醇類的第三代化療在肺癌腦轉移治療中仍顯示出優勢，延長了患者生存期，提高了患者1年生存率，且毒性可耐受，不加重神經系統損傷，安全性好，生存質量高，需進一步對照研究以探討其療效和毒性。放化療聯合治療的不良反應較重，尤其在骨髓抑制方面，但經對癥支持治療后，所有患者均能順利完成治療。非小細胞肺癌腦轉移放化療聯合治療還需進一步研究。

［1］仁井谷久暢，廖美琳，孫 燕.肺癌.孫 燕，主編.腫瘤內科學〔M〕.北京:人民衛生出版社，2001:661～663.

［2］殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學〔M〕.第3版.北京:中國協和醫科大學出版社，2002.

［3］Borgolt B，Gelber R，Kramer S，et al.The palliation of brain metastases:final vesults of the first two studies by the radiation therapy oncolopy group〔J〕.Int J Radiat Oncol Bid phys，1980，6:1.

［4］Kristensen CA，Kristjansen PE，Hansen HH.Systemic chemotherapy of brain metastases from small-cell lung cancer:a review〔J〕.J Clim Oncol，1992，10(9):1498.

［5］陳麗昆，劉國貞，徐光川.全腦放射促進順鉑通過血腦屏障的研究〔J〕.癌癥，2001，20(3):291.

［6］趙 銘，蘭勝民，張承剛，等.腦轉移癌全腦放療中血腦屏障通透性的研究〔J〕.腫瘤學雜志，2005，11(4):268.

［7］于 亮，王道珍.化療藥物的放射增敏作用研究進展〔J〕.國外醫學腫瘤學分冊，2005，32(9):675.