動脈途徑應用依達拉奉治療急性腦梗死

王虎清 吳海琴 張桂蓮 張 茹

缺血腦組織內大量自由基的儲積被認為是急性腦梗死發展的主要原因。如何清除過量的自由基是目前腦梗死治療的關鍵環節。依達拉奉是一種廣泛應用的強效自由基清除劑和抗氧化劑，能清除缺血半暗帶和缺血再灌注時產生的大量自由基，從而發揮保護神經細胞功能［1，2］。目前臨床應用依達拉奉途徑主要是靜脈輸注，對于其他途徑報道甚少［3］。2008年9月～2010年3月本研究通過動脈途徑應用依達拉奉治療急性腦梗死，并取得了顯著的療效，現總結如下。

1 材料與方法

1.1 入選病例 所選病例均符合中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準［4］；發病6 d內；經頭顱CT 或MRI檢查排除顱內出血者；首次發病或既往腦卒中后遺癥不影響神經功能評分的再次發病患者；無全身嚴重并發癥；簽署腦血管造影及動脈應用依達拉奉知情同意書。排除標準：合并嚴重的心肺肝腎功能不全者；碘過敏體質者。所有治療方案報請西安交通大學醫學院第二附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 一般資料 入選總人數164 例，其中男105例，女59 例，年齡24～80 歲，平均年齡（50.6±16.4）歲。合并高血壓病56例，糖尿病36例，高脂血癥32例。進行血管內支架成形術20例，球囊擴張術1例，動脈接觸溶栓6例，其中死亡2例（死亡原因1例為溶栓后繼發出血，1例為溶栓失敗腦干梗死）。根據患者給藥途徑的不同分為靜脈輸注組，普通導管動脈推注組（簡稱動脈推注組），超選擇微導管推注組（簡稱超選擇推注組）。

1.3 分組 根據患者不同的給藥途徑，分為3組：靜脈輸注組（拒絕腦血管造影術患者）、動脈推注組（行腦血管造影，已使用普通造影導管患者）、超選擇推注組（行腦血管造影，已使用微導管患者）。總入選病例164例，其中靜脈輸注組75例，動脈推注組67例，超選擇推注組22例。其中年齡和高血壓病患者所占比例3組間無明顯差異（P＞0.05），但超選擇推注組重型患者（神經功能缺損評分大于30分）比例、糖尿病合并率及高脂血癥合并率明顯高于其他兩組（P＜0.05）（表1）。

表1 分組情況一覽表（例，%）

1.4 治療方案 基礎治療：所有入選患者入院后立即給予依達拉奉（0.9%氯化鈉100 ml＋依達拉奉30 mg，靜滴，2次／d），阿司匹林（100mg，1 次／d），中藥活血（疏血通或燈盞細辛或銀杏達莫）。高血壓病患者給予降壓治療：為降低急性腦梗死患者動脈造影使用肝素過程中顱內出血風險，血壓控制在140／90 mmHg以下；糧尿病患者給予降糖治療，控制空腹血糖為7 mmol／L 左右；高脂血癥患者給予降脂治療（阿托伐他汀鈣，20 mg，1 次／d）。

入院后立即進行腦血管造影術談話。拒絕腦血管造影術患者入組靜脈輸注組，治療方案為基礎治療方案：0.9%氯化鈉100 ml＋依達拉奉30 mg，靜滴，2次／d；阿司匹林100 mg，1次／d，中藥活血（疏血通或燈盞細辛或銀杏達莫）。簽署知情同意書患者，2 d內進行腦血管造影，根據造影結果決定是否進行支架（非責任血管狹窄率大于70%，責任血管狹窄率大于50%），動脈溶栓（時間窗內，頸內動脈系統4.5 h內，椎基底動脈系統6 h內）。已使用普通腦血管造影導管患者入組動脈推注組，治療方案為，在給于基礎治療的基礎上使用普通導管于頸動脈責任血管內推注依達拉奉30 mg＋0.9% 氯化鈉50 ml（分2次推注，每次持續時間10 min，間隔10 min）。腦血管介入診治過程中已經使用微導管的患者入組超選擇推注組，治療方案為在給于基礎治療的基礎上使用微導管超選擇放置于顱內責任動脈內，推注依達拉奉30 mg＋0.9% 氯化鈉50 ml（分2次推注，每次持續時間10 min，間隔10 min）。

1.5 療效評估 于治療前、治療后（靜脈輸注組患者于治療第3天評分）及治療14 d后分別進行神經功能缺損評分。神經功能缺損評分依據全國第四屆腦血管病學術會議制定的《腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準》［5］。療效判定分六級，即（1）基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；（2）顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%；病殘程度1－3級；（3）進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；（4）無變化：神經功能缺損評分減少或增加17%以內；（5）惡化：神經功能缺損評分增加在18%以上；（6）死亡。其中基本痊愈、顯著進步、進步為有效，無變化、惡化、死亡為無效。

2 結 果

2.1 各組間神經功能評分比較 超選擇推注組在統計治療后評分時剔除2例死亡患者評分，比較發現各組患者治療前、治療后及治療14 d后神經功能缺損評分進行性下降（P＜0.05），但三組間各時間點神經功能缺損評分無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

2.2 各組間療效比較 在治療后對各組患者進行即刻療效評價，靜脈輸注組總有效例數為37例，有效率為49.33%；動脈推注組總有效例數為44例，有效率為65.67%；超選擇推注組總有效例數為17例，有效率為77.27%。三組間有效率比較有明顯差異（P＜0.05）（表3）。

表2 不同途徑給藥治療后神經功能評分變化（±s，分）

表2 不同途徑給藥治療后神經功能評分變化（±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后比較，△P＜0.05

組別 神經功能評分治療前 治療后 治療14 d后靜脈輸注組 20.89±8.65 14.69±9.09＊ 11.21±8.48△動脈推注組 20.79±8.82 13.75±9.58＊ 10.19±8.41△超選擇推注組 24.82±9.29 13.75±8.92＊ 9.45±7.73△

表3 不同途徑給藥治療后即刻療效比較（例，%）

治療14 d后各組患者進行療效評價發現，靜脈輸注組總有效例數為61例，有效率為81.33%；動脈推注組總有效例數為59例，有效率為88.06%；超選擇推注組總有效例數為19例，有效率為86.36%。三組間比較發現動脈推注及超選擇推注14 d有效率較靜脈輸液顯著提高（P＜0.05），但動脈推注及超選擇推注之間14 d有效率無差異（P＞0.05）（表4）。

表4 不同途徑給藥治療14 d后療效比較（例，%）

3 討 論

依達拉奉是一種腦神經保護劑，廣泛應用于急性腦梗死的治療，并取得了顯著的療效［6］。目前研究發現依達拉奉具有良好的脂溶性和生物利用度等藥物特點，易通過血腦屏障到達腦組織，對急性腦缺血性損傷具有明顯的保護作用［7］。其機制在于能通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，顯著降低缺血半暗帶內自由基的濃度［8］，抑制脂質過氧化和調控凋亡相關基因表達［9］，從而減輕腦缺血程度及腦缺血引起的水腫和組織損傷［10，11］。

靜脈輸注作為目前臨床應用依達拉奉的主要途徑，為廣大醫護人員所熟知［12］。但是靜脈輸注的藥物必須通過全身血液循環后才能最終到達病變部位，因而這種途徑給予的藥物是全身分布的，真正作用于病變部位的藥物僅占所給藥物的小部分。如何提高藥物作用靶位置的藥物濃度是進一步提高各種藥物療效的關鍵問題之一。目前這方面的研究主要集中于兩方面：一方面是通過各種手段增加藥物的靶向性，使靜脈給予的藥物更加富集于病變部位，其代表藥物為各種靶向腫瘤藥物［13］；另一方面是改進各種藥物的給藥途徑，力爭使更多的藥物作用于病變部位，如抗結核藥物的椎管內注射治療結核性腦膜炎［14］。依達拉奉是否也能通過改進給藥途徑，增加病變部位血藥濃度，進而提高其療效，目前研究較少。

本研究在急性腦梗死患者進行腦血管介入治療的同時借助動脈導管直接于責任血管內推注依達拉奉，對比觀察三種給藥方法（靜脈輸注、普通導管動脈推注、超選擇微導管推注）后發現，雖然在治療后即刻及治療14 d后神經功能缺損評分無差異，但是在有效率方面存在明顯的差異，本研究發現三種給予依達拉奉治療的途徑當中，普通導管動脈推注較靜脈輸注即刻有效率提高超過15個百分點，而超選擇微導管推注較普通導管動脈推注提高約13個百分點。治療14 d后再次比較發現普通導管動脈推注及超選擇微導管推注較靜脈輸注有效率明顯提高，但是普通導管動脈推注及超選擇微導管推注二者間無明顯差異。本研究分析認為各組患者神經功能缺損評分代表的是各組患者神經功能缺損平均情況，三組之間的比較不能代表三種給藥途徑的療效，因而三組之間比較結果無統計學差異并不代表三種給藥途徑之間無差異，僅能用來比較同組患者治療前后的療效。本研究結果顯示各給藥途徑隨著治療的進行，神經功能缺損明顯減輕，從而證實了依達拉奉治療急性腦梗死的有效性。進一步分析后發現，普通導管動脈推注及超選擇微導管推注明顯改善了患者的即刻預后，且超選擇推注更加明顯；14 d后普通導管動脈推注及超選擇微導管推注雖然較靜脈輸注明顯改善，但是二者之間無差異。超選擇微導管推注要求使用微導管及微導絲，操作復雜，經濟代價高，本研究綜合認為，普通導管動脈推注是目前提高依達拉奉療效的一種有效途徑，尤其是在廣泛開展腦血管介入治療的醫院值得推廣。

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3 王勝文，劉 凱，劉積平，等.依達拉奉聯合纖溶酶頸動脈滴注治療急性腦梗死療效及安全性觀察.中國老年學雜志，2008，28（7）：1332－1333.

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12 王新強，尹繼君，孟范文，等.依達拉奉和巴曲酶聯合治療急性進展型腦梗死的療效觀察.臨床神經病學雜志，2008，21（2）：111－112.

13 郝 林，朝從輝，李懷富，等.瘤腺病毒介導的超抗原SEA 基因的構建和潛在的靶向抗膀胱腫瘤機制.中華臨床醫師雜志（電子版），2009，3（6）：920－927.

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