動(dòng)脈途徑應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死

王虎清 吳海琴 張桂蓮 張 茹

缺血腦組織內(nèi)大量自由基的儲(chǔ)積被認(rèn)為是急性腦梗死發(fā)展的主要原因。如何清除過(guò)量的自由基是目前腦梗死治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。依達(dá)拉奉是一種廣泛應(yīng)用的強(qiáng)效自由基清除劑和抗氧化劑，能清除缺血半暗帶和缺血再灌注時(shí)產(chǎn)生的大量自由基，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能［1，2］。目前臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉途徑主要是靜脈輸注，對(duì)于其他途徑報(bào)道甚少［3］。2008年9月～2010年3月本研究通過(guò)動(dòng)脈途徑應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死，并取得了顯著的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 入選病例 所選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；發(fā)病6 d內(nèi)；經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查排除顱內(nèi)出血者；首次發(fā)病或既往腦卒中后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再次發(fā)病患者；無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥；簽署腦血管造影及動(dòng)脈應(yīng)用依達(dá)拉奉知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心肺肝腎功能不全者；碘過(guò)敏體質(zhì)者。所有治療方案報(bào)請(qǐng)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料 入選總?cè)藬?shù)164 例，其中男105例，女59 例，年齡24～80 歲，平均年齡（50.6±16.4）歲。合并高血壓病56例，糖尿病36例，高脂血癥32例。進(jìn)行血管內(nèi)支架成形術(shù)20例，球囊擴(kuò)張術(shù)1例，動(dòng)脈接觸溶栓6例，其中死亡2例（死亡原因1例為溶栓后繼發(fā)出血，1例為溶栓失敗腦干梗死）。根據(jù)患者給藥途徑的不同分為靜脈輸注組，普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注組（簡(jiǎn)稱動(dòng)脈推注組），超選擇微導(dǎo)管推注組（簡(jiǎn)稱超選擇推注組）。

1.3 分組 根據(jù)患者不同的給藥途徑，分為3組：靜脈輸注組（拒絕腦血管造影術(shù)患者）、動(dòng)脈推注組（行腦血管造影，已使用普通造影導(dǎo)管患者）、超選擇推注組（行腦血管造影，已使用微導(dǎo)管患者）。總?cè)脒x病例164例，其中靜脈輸注組75例，動(dòng)脈推注組67例，超選擇推注組22例。其中年齡和高血壓病患者所占比例3組間無(wú)明顯差異（P＞0.05），但超選擇推注組重型患者（神經(jīng)功能缺損評(píng)分大于30分）比例、糖尿病合并率及高脂血癥合并率明顯高于其他兩組（P＜0.05）（表1）。

表1 分組情況一覽表（例，%）

1.4 治療方案 基礎(chǔ)治療：所有入選患者入院后立即給予依達(dá)拉奉（0.9%氯化鈉100 ml＋依達(dá)拉奉30 mg，靜滴，2次／d），阿司匹林（100mg，1 次／d），中藥活血（疏血通或燈盞細(xì)辛或銀杏達(dá)莫）。高血壓病患者給予降壓治療：為降低急性腦梗死患者動(dòng)脈造影使用肝素過(guò)程中顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，血壓控制在140／90 mmHg以下；糧尿病患者給予降糖治療，控制空腹血糖為7 mmol／L 左右；高脂血癥患者給予降脂治療（阿托伐他汀鈣，20 mg，1 次／d）。

入院后立即進(jìn)行腦血管造影術(shù)談話。拒絕腦血管造影術(shù)患者入組靜脈輸注組，治療方案為基礎(chǔ)治療方案：0.9%氯化鈉100 ml＋依達(dá)拉奉30 mg，靜滴，2次／d；阿司匹林100 mg，1次／d，中藥活血（疏血通或燈盞細(xì)辛或銀杏達(dá)莫）。簽署知情同意書患者，2 d內(nèi)進(jìn)行腦血管造影，根據(jù)造影結(jié)果決定是否進(jìn)行支架（非責(zé)任血管狹窄率大于70%，責(zé)任血管狹窄率大于50%），動(dòng)脈溶栓（時(shí)間窗內(nèi)，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)4.5 h內(nèi)，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)6 h內(nèi)）。已使用普通腦血管造影導(dǎo)管患者入組動(dòng)脈推注組，治療方案為，在給于基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上使用普通導(dǎo)管于頸動(dòng)脈責(zé)任血管內(nèi)推注依達(dá)拉奉30 mg＋0.9% 氯化鈉50 ml（分2次推注，每次持續(xù)時(shí)間10 min，間隔10 min）。腦血管介入診治過(guò)程中已經(jīng)使用微導(dǎo)管的患者入組超選擇推注組，治療方案為在給于基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上使用微導(dǎo)管超選擇放置于顱內(nèi)責(zé)任動(dòng)脈內(nèi)，推注依達(dá)拉奉30 mg＋0.9% 氯化鈉50 ml（分2次推注，每次持續(xù)時(shí)間10 min，間隔10 min）。

1.5 療效評(píng)估 于治療前、治療后（靜脈輸注組患者于治療第3天評(píng)分）及治療14 d后分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。神經(jīng)功能缺損評(píng)分依據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》［5］。療效判定分六級(jí)，即（1）基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%；病殘程度1－3級(jí)；（3）進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；（4）無(wú)變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加17%以內(nèi)；（5）惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加在18%以上；（6）死亡。其中基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步為有效，無(wú)變化、惡化、死亡為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 各組間神經(jīng)功能評(píng)分比較 超選擇推注組在統(tǒng)計(jì)治療后評(píng)分時(shí)剔除2例死亡患者評(píng)分，比較發(fā)現(xiàn)各組患者治療前、治療后及治療14 d后神經(jīng)功能缺損評(píng)分進(jìn)行性下降（P＜0.05），但三組間各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)功能缺損評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.2 各組間療效比較 在治療后對(duì)各組患者進(jìn)行即刻療效評(píng)價(jià)，靜脈輸注組總有效例數(shù)為37例，有效率為49.33%；動(dòng)脈推注組總有效例數(shù)為44例，有效率為65.67%；超選擇推注組總有效例數(shù)為17例，有效率為77.27%。三組間有效率比較有明顯差異（P＜0.05）（表3）。

表2 不同途徑給藥治療后神經(jīng)功能評(píng)分變化（±s，分）

表2 不同途徑給藥治療后神經(jīng)功能評(píng)分變化（±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后比較，△P＜0.05

組別 神經(jīng)功能評(píng)分治療前 治療后 治療14 d后靜脈輸注組 20.89±8.65 14.69±9.09＊ 11.21±8.48△動(dòng)脈推注組 20.79±8.82 13.75±9.58＊ 10.19±8.41△超選擇推注組 24.82±9.29 13.75±8.92＊ 9.45±7.73△

表3 不同途徑給藥治療后即刻療效比較（例，%）

治療14 d后各組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注組總有效例數(shù)為61例，有效率為81.33%；動(dòng)脈推注組總有效例數(shù)為59例，有效率為88.06%；超選擇推注組總有效例數(shù)為19例，有效率為86.36%。三組間比較發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈推注及超選擇推注14 d有效率較靜脈輸液顯著提高（P＜0.05），但動(dòng)脈推注及超選擇推注之間14 d有效率無(wú)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 不同途徑給藥治療14 d后療效比較（例，%）

3 討 論

依達(dá)拉奉是一種腦神經(jīng)保護(hù)劑，廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療，并取得了顯著的療效［6］。目前研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉具有良好的脂溶性和生物利用度等藥物特點(diǎn)，易通過(guò)血腦屏障到達(dá)腦組織，對(duì)急性腦缺血性損傷具有明顯的保護(hù)作用［7］。其機(jī)制在于能通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，顯著降低缺血半暗帶內(nèi)自由基的濃度［8］，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和調(diào)控凋亡相關(guān)基因表達(dá)［9］，從而減輕腦缺血程度及腦缺血引起的水腫和組織損傷［10，11］。

靜脈輸注作為目前臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉的主要途徑，為廣大醫(yī)護(hù)人員所熟知［12］。但是靜脈輸注的藥物必須通過(guò)全身血液循環(huán)后才能最終到達(dá)病變部位，因而這種途徑給予的藥物是全身分布的，真正作用于病變部位的藥物僅占所給藥物的小部分。如何提高藥物作用靶位置的藥物濃度是進(jìn)一步提高各種藥物療效的關(guān)鍵問(wèn)題之一。目前這方面的研究主要集中于兩方面：一方面是通過(guò)各種手段增加藥物的靶向性，使靜脈給予的藥物更加富集于病變部位，其代表藥物為各種靶向腫瘤藥物［13］；另一方面是改進(jìn)各種藥物的給藥途徑，力爭(zhēng)使更多的藥物作用于病變部位，如抗結(jié)核藥物的椎管內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎［14］。依達(dá)拉奉是否也能通過(guò)改進(jìn)給藥途徑，增加病變部位血藥濃度，進(jìn)而提高其療效，目前研究較少。

本研究在急性腦梗死患者進(jìn)行腦血管介入治療的同時(shí)借助動(dòng)脈導(dǎo)管直接于責(zé)任血管內(nèi)推注依達(dá)拉奉，對(duì)比觀察三種給藥方法（靜脈輸注、普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注、超選擇微導(dǎo)管推注）后發(fā)現(xiàn)，雖然在治療后即刻及治療14 d后神經(jīng)功能缺損評(píng)分無(wú)差異，但是在有效率方面存在明顯的差異，本研究發(fā)現(xiàn)三種給予依達(dá)拉奉治療的途徑當(dāng)中，普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注較靜脈輸注即刻有效率提高超過(guò)15個(gè)百分點(diǎn)，而超選擇微導(dǎo)管推注較普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注提高約13個(gè)百分點(diǎn)。治療14 d后再次比較發(fā)現(xiàn)普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注及超選擇微導(dǎo)管推注較靜脈輸注有效率明顯提高，但是普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注及超選擇微導(dǎo)管推注二者間無(wú)明顯差異。本研究分析認(rèn)為各組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分代表的是各組患者神經(jīng)功能缺損平均情況，三組之間的比較不能代表三種給藥途徑的療效，因而三組之間比較結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不代表三種給藥途徑之間無(wú)差異，僅能用來(lái)比較同組患者治療前后的療效。本研究結(jié)果顯示各給藥途徑隨著治療的進(jìn)行，神經(jīng)功能缺損明顯減輕，從而證實(shí)了依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的有效性。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注及超選擇微導(dǎo)管推注明顯改善了患者的即刻預(yù)后，且超選擇推注更加明顯；14 d后普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注及超選擇微導(dǎo)管推注雖然較靜脈輸注明顯改善，但是二者之間無(wú)差異。超選擇微導(dǎo)管推注要求使用微導(dǎo)管及微導(dǎo)絲，操作復(fù)雜，經(jīng)濟(jì)代價(jià)高，本研究綜合認(rèn)為，普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注是目前提高依達(dá)拉奉療效的一種有效途徑，尤其是在廣泛開展腦血管介入治療的醫(yī)院值得推廣。

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