苦參堿聯合用藥治療慢性乙型肝炎的新進展

金丙雄

云南省陸良縣第一人民醫院內四科 655600

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的治療屬世界難題,目前尚無特效根治藥。且單一用藥易產生耐藥性。研究表明聯合用藥有望防止基因變異及耐藥性的產生[1]。苦參在中醫臨床具有清熱解毒、燥濕利尿、祛風殺蟲等作用。苦參堿(Matrine,Mat)是由中草藥植物苦參的根、植株、果實經乙醇等有機溶劑提取制成的生物堿。作為我國唯一自主研發的抗乙肝病毒藥物,其療效確切,已被寫入《慢性乙型肝炎防治指南》,被中華醫學會定為乙型病毒性肝炎的推薦用藥。大量藥理研究及臨床應用顯示苦參堿聯合其他藥物在治療慢性乙型肝炎方面效果良好[2]。

1 苦參堿聯合薄芝糖肽

文獻報道體外實驗中,苦參堿能抑制柯薩基病毒殼蛋白的表達,表現出直接抗病毒的作用。臨床應用研究證實苦參堿對HBV有清除或抑制作用,同時對肝細胞有保護作用[3]。苦參堿的抗乙肝病毒作用與干擾素相近。薄芝糖肽注射液是一種強有力的免疫調節劑,薄芝糖肽體外實驗顯示,通過刺激外周血淋巴細胞分裂原來促進T淋巴細胞的成熟,增加T細胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后產生的各種淋巴因子,例如干擾素α、干擾素γ以及白細胞介素2、白細胞介素3等淋巴因子水平。同時增加T細胞表面淋巴因子受體水平,還可通過對CD4細胞的激活,增強異體和自體的人類混合淋巴細胞反應。苦參堿聯合薄芝糖肽注射液治療CHB具有清除或抑制HBV、調節機體免疫狀態以及改善肝功能的作用,近期療效良好,不良反應輕,與干擾素治療CHB療效相近,有望成為治療CHB的有效、安全的方法之一[4]。

2 苦參堿聯合胸腺肽α 1

苦參堿其具有保肝、利膽、抗腫瘤、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化等廣泛的生理活性。胸腺肽α 1是一種強效免疫增強劑,能增強T細胞和NK細胞應答功能,還能增加組織相容性復合物I類抗原在淋巴和非淋巴細胞系細胞的表達[5]。用苦參堿注射液聯合胸腺肽α 1治療CHB 64例與大劑量干擾素對比觀察,近期療效和遠期療效都相似,其遠期療效更優于干擾素,治療結束后 24、48周隨訪時,HBVDNA陰轉率、ALT復常率、HBeAg血清轉換率較高。

3 苦參堿聯合異甘草酸鎂

臨床研究表明,苦參堿具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗過敏、調節免疫、消腫利尿等作用;可以促進肝細胞的再生和修復,降低轉氨酸,減輕肝細胞的壞死和炎癥,同時,可以增加膽汁的流速,消退黃疸。甘草酸是中藥甘草的有效成分之一,是甘草根的水提取物。國內外學者對甘草酸β制劑進行多項研究表明,甘草酸制劑具有較強的抗病毒,保護肝細胞,降低丙氨酸氨基轉移酶,天冬氨酸轉移酶以及血清膽紅素水平的作用[6];具有明顯抗纖維化,抗氧化和抗細胞凋亡等功效。甘草酸在體內可轉化為甘草次酸,其比甘草酸具有更強的保肝作用[7]。更深入的研究顯示,甘草酸制劑具有抑制5β2還原酶以減少對皮質醇的代謝滅活,抑制花生四烯酸代謝系的磷脂酶A2以及抑制補體經典途徑的激活。另外,甘草酸還有誘導機體產生干擾素的作用。動物實驗表明甘草酸可以顯著抑制小鼠成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達,從而使Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成減少,因而有效降低慢性乙肝患者發生肝硬化和肝癌的幾率[8]。天然GL中存在 18α-2GL和 18β-2GL兩種立體異構體,α體具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優點。異甘草酸鎂中的有效成分是單一構型的GL-2α體含量達98%以上,2α體親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高,有文章探討異甘草酸鎂可能通過改善調節性 TC(CD4++CD5++high)的免疫調節功能,抑制自身反應性T細胞對膽管細胞和肝的損害。苦參堿注射液聯合異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎的臨床療效顯著,為今后慢性乙肝的治療提供了依據[9]。

4 苦參堿聯合恩替卡韋

苦參素能明顯地提高人體的免疫功能,調動人體的B細胞產生大量的抗乙肝病毒抗體。恩替卡韋通過抑制HBV多聚酶DNA,使其不能繼續延伸而終止復制[10]。直接抑制乙肝病毒的DNA復制以達到抗病毒目的,并沒有明顯的提高人體免疫功能的作用。因此,苦參素和恩替卡韋的抗病機理不同,它們聯合應用有協同抗病毒作用。在使用苦參素、恩替卡韋治療過程中,除恩替卡韋可導致白細胞下降的輕度骨髓抑制反應外,未發現其他明顯不良反應,苦參素除有抗病毒作用外,還能促進白細胞增生、緩解恩替卡韋對骨髓的抑制。恩替卡韋和苦參素聯用能增強抗乙肝病毒的效果,并可獲得持久療效,有協同抗病毒作用[11]。

5 苦參堿聯合拉米夫定

苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用,可抑制乙肝病毒轉基因小鼠抗原的表達,氧化苦參堿還能抑制膠原活動度和防治肝纖維化,并對肝細胞異常凋亡有抑制作用,治療慢性肝炎取得了良好療效。拉米夫定為抗病毒的核苷類藥物,能有效抑制HBV-DNA的復制,并使部分患者的 HBeAg/抗HBe血清轉換,可減輕肝臟炎癥,從而起到減輕肝纖維化作用。拉米夫定能有效減少星狀細胞的激活和膠原纖維的合成,阻止肝纖維化的發生。苦參素聯合拉米夫定對 HBeAg及HBeAg/HBeAb轉換率差異有顯著作用,且治療過程中未見到明顯不良反應,表明聯合苦參素膠囊和拉米夫定治療慢性病毒性乙型肝炎安全有效。但由于樣本不多,隨訪時間不長,其長期療效和抗病毒作用機制有待于進一步觀察[12]。

6 參素注射液聯合丹參

苦參堿具有抗炎、抗菌、抗病毒、抑制免疫、抗腫瘤等生物藥理作用。現代實驗表明,苦參素對肝星狀核細胞增殖有抑制作用,而且可以抑制成纖維細胞增殖及Ⅲ型前膠原mRNA的表達,從而使膠原合成減少。丹參具有明顯抗纖維化作用,但不能完全逆轉肝纖維化或阻止肝纖維化的產生[13]。苦參素注射液聯合丹參注射液治療慢性肝炎能改善患者的癥狀(乏力、納減、腹脹)及體征(肝脾腫大);改善肝功能;明顯降低 HA、PCⅢ、CIV、LN 水平;有較高的HBV-DNA和HBeAg陰轉率。顯示:兩者聯合應用能減輕肝組織內炎癥;減緩肝纖維化,防治肝硬化;并有較好的抗乙肝病毒作用。另外對外周白細胞和血小板減少有一定的升高作用。由于苦參素注射液及丹參注射液無明顯毒副作用,有望成為臨床上較有前途的治療慢性乙型肝炎的藥物。本文觀察病例尚少,臨床上可通過延長治療時間、增加劑量和中長期隨訪治療對象進一步觀察其療效,亦可聯合其他抗纖維化抗病毒藥物提高治療效果。對其作用機制應深入研究[14]。

苦參堿聯合用藥治療慢性乙型肝炎療效好、不良反應少。但其機制尚需進一步研究。

[1] Allen MI,Deslauriers M,Andrews CW,et al.Identification and characterization of mutations hepatitis B virus resistant to lamivudine〔J〕.Hepatolopy,1998,27(6):1670.

[2] 劉梅,劉雪英,程建峰.苦參堿的藥理研究進展〔J〕.中國中藥雜志,2003,28(9):801-804.

[3] 丁勁行.苦參堿提取物治療慢性乙型肝炎的療效觀察〔J〕.中華內科雜志,1990,29(6):648.

[4] 張憲山,姜秀榮.苦參堿聯合薄芝糖肽治療慢性乙型肝炎療效分析〔J〕.慢性病學雜志,2010,12(2):122-123.

[5] 賈繼東,莊輝.中國慢性乙型肝炎治療進展研討會會議紀要〔J〕.中華肝臟病雜志,2004,12(11):698.

[6] 王慧芬,蘇海濱,劉鴻凌,等.甘草酸二銨治療各類肝病629例臨床觀察〔J〕.中華傳染病雜志,2004,22(2):113.

[7] Van Rossum TG,De Jong FH,et al.Pseudodaldosteronism induced by intravenous glycy rrhiz in treatment of chronic hepatitis C patient〔J〕 .J Gastron-terol Hepatol,2001,16(7):789.

[8] Hiromitsu K.Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycycrrhizin for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma〔J〕.Oncology,2002,62(7):94-100.

[9] 馬曉磊,王儒強.苦參堿注射液聯合異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎臨床療效觀察〔J〕.淮海醫藥,2010,1(28):13-14.

[10] 劉興峰,張揚立,寧小艷.恩替卡韋聯合苦參素治療慢性乙型肝炎療效觀察〔J〕.華北煤炭醫學院學報,2007,9(4):467.

[11] 邱明華.苦參素聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察〔J〕.實用臨床醫藥雜志,2010,14(2):41-44.

[12] 石晶.苦參素聯合拉米夫定對慢性乙型肝炎肝纖維化指標的影響〔J〕.中國冶金工業醫學雜志,2010,27(1):67.

[13] 鄭元義,戴立里,王文兵,等.丹參素治療肝纖維化及其作用機制研究〔J〕.中華肝臟病雜志,2003,11(5):288-290.

[14] 郭維芬.苦參素注射液聯合丹參注射液治療慢性乙型肝炎臨床觀察〔J〕.醫學理論與實踐,2010,23(1):47.