線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化及其危險因素

秦江瑜（綜述），康 毅，劉 欣（審校）

（天津醫(yī)科大學(xué)1病理生理學(xué)教研室，2藥理學(xué)教研室，天津 300070）

氧化應(yīng)激是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)者，因此氧化應(yīng)激可能是心血管病多種危險因素致病的共同機(jī)制［1］。研究發(fā)現(xiàn)［2］，線粒體 DNA（mitochondrion DNA，mtDNA）突變與冠狀動脈疾病的危險因素相關(guān)，而氧化應(yīng)激通常由許多傳統(tǒng)的AS危險因素所誘導(dǎo)，可見線粒體氧化損傷是連接危險因素和AS的節(jié)點。

1 活性氧簇的產(chǎn)生與線粒體功能障礙

線粒體產(chǎn)生能量的同時伴隨活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生。由mtDNA編碼的復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及由核DNA編碼的復(fù)合物Ⅱ在氧化磷酸化過程中起傳遞電子的作用，因此mtDNA與能量代謝密切相關(guān)［3］。mtDNA易受氧化應(yīng)激損傷，復(fù)合物Ⅰ的基因突變會導(dǎo)致線粒體ROS產(chǎn)物增加，復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ是線粒體產(chǎn)生超氧陰離子的主要來源［4，5］。另外，在線粒體內(nèi)的電子傳遞鏈中存在許多活性氮簇，如一氧化氮氧化還原活性中心。一氧化氮還能與超氧陰離子在一定條件下生成過氧化亞硝酸鹽，使蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆的硝化作用，使酶失活，造成DNA損傷、破壞線粒體的完整性［6］。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS或還原型輔酶Ⅱ氧化酶能通過正反饋機(jī)制使線粒體內(nèi)產(chǎn)生更多ROS，此過程被稱為ROS誘導(dǎo)ROS釋放。此外，環(huán)氧合酶、脂氧合酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶所催化的反應(yīng)均有ROS的產(chǎn)生［2］。

線粒體作為ROS的主要來源，對強烈的和（或）長時間的氧化應(yīng)激缺乏抵抗力。線粒體的蛋白質(zhì)、類脂和 mtDNA被氧化修飾后，會導(dǎo)致線粒體的功能喪失。ROS增加能抑制線粒體酶類及酶復(fù)合物的活性［7］，嚴(yán)重影響線粒體功能的發(fā)揮。ROS誘導(dǎo)的心磷脂氧化作用會損害復(fù)合酶Ⅰ的活性并誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此，氧化修飾的線粒體蛋白質(zhì)、類脂和ROS誘導(dǎo)mtDNA損傷能改變細(xì)胞能量代謝，從而影響細(xì)胞的病理、生理學(xué)。細(xì)胞在正常生理狀態(tài)下具有兩大抗氧化防御系統(tǒng):酶性抗氧化劑（如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶及銅藍(lán)蛋白等）和非酶性抗氧化劑（如維生素A、維生素C、維生素E、半胱氨酸、還原型谷胱甘肽等）。當(dāng)某些因素作用于細(xì)胞，使ROS的產(chǎn)生速率大于清除速率時，機(jī)體自身的抗氧化能力與氧化應(yīng)激之間的平衡被破壞，造成ROS的蓄積，從而發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙的發(fā)生。

2 線粒體功能障礙與AS發(fā)生的病理、生理機(jī)制

內(nèi)皮損傷及血管平滑肌細(xì)胞的增殖和游走遷移在AS發(fā)生過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在暴露ROS的血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)mtDNA損傷，且mtDNA編碼mRNA轉(zhuǎn)錄水平下降，線粒體蛋白質(zhì)合成減少、膜電位降低、細(xì)胞總?cè)姿嵯佘諟p少［8］、ROS增加、mtDNA損傷等刺激因素導(dǎo)致的線粒體功能障礙可致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的短暫開放，繼而線粒體膜電位除極化，長時間開放會導(dǎo)致線粒體基質(zhì)膨脹、外膜破裂，進(jìn)而使膜間隙的促凋亡因子釋放，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

mtDNA氧化損傷是引起AS主要影響因素之一，其主要作用表現(xiàn)在改變細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷的合成和Ca2+的動態(tài)平衡。在AS組織中，線粒體產(chǎn)生過量氧自由基，引起mtDNA氧化損傷，導(dǎo)致呼吸功能受損，使三磷酸腺苷合成和Ca2+動態(tài)平衡受到破壞，進(jìn)一步加重?fù)p傷。在此過程中，電子傳遞鏈被抑制，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）清除劑缺失，繼之線粒體損害、組織損傷和壞死，表明線粒體及mtDNA損傷在AS中起重要作用。

3 線粒體功能障礙與AS相關(guān)危險因素

3．1 血脂障礙 脂質(zhì)代謝異常是AS最重要的危險因素。包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白，特別是oxLDL的增高。脂質(zhì)和脂肪酸的沉積是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和AS形成過程中重要的病理機(jī)制。

oxLDL的增高可對動脈內(nèi)膜造成功能性損傷，而且，在動脈壁內(nèi)皮損傷時oxLDL進(jìn)入內(nèi)皮下間隙被認(rèn)為是 AS發(fā)生的起始事件［9］。有研究證實［10］，ox-LDL可通過激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶促使內(nèi)皮細(xì)胞線粒體源性ROS的產(chǎn)生。線粒體源性的超氧陰離子可導(dǎo)致低密度脂蛋白的氧化，膽固醇和oxLDL的增加又可造成線粒體損傷，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙。

3．2 高血壓 高血壓作為AS危險因素其重要性僅次于血脂障礙，其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激有關(guān)。線粒體能量不足和鈣超載在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用，有報道在原發(fā)性高血壓兔肥大心肌細(xì)胞中觀察到線粒體能量代謝減低和鈣代謝異常［11］。線粒體tRNA的變異可導(dǎo)致高血壓、高膽固醇血癥和低鎂血癥的發(fā)生［12］。

3．3 吸煙 吸煙和被動吸煙均能增加早期AS的危險。吸煙致AS作用包括內(nèi)皮損傷、血小板激活、低密度脂蛋白的氧化和氧化DNA損傷。研究顯示［13］，吸煙AS者和有吸煙史AS者唾液中mtDNA的含量較不吸煙者顯著增加，同時伴有mtDNA的缺失、氧化損傷、線粒體特殊蛋白的轉(zhuǎn)錄下降和細(xì)胞凋亡。

3．4 年齡 隨著年齡老化，線粒體完整性降低［14］、mtDNA的點突變和缺失增加，這些的累積可加重線粒體功能障礙，產(chǎn)生更多 ROS［15］，ROS 的產(chǎn)生、mtDNA的損傷彼此聯(lián)系會形成一個惡性循環(huán)，導(dǎo)致線粒體功能的進(jìn)一步下降和細(xì)胞活性的損害。研究表明［16］，ROS的增加可以激活動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞內(nèi)的核因子κB，核因子κB的激活可最終導(dǎo)致AS的發(fā)生［17］。另外，mtDNA功能障礙也可能通過誘導(dǎo)血管細(xì)胞老化而促進(jìn)AS發(fā)生［15］。

3．5 糖尿病 胰島素抵抗與2型糖尿病密切相關(guān)，糖尿病及胰島素抵抗與線粒體功能異常關(guān)系密切［18，19］。糖尿病的發(fā)生破壞了線粒體的自身活動周期，導(dǎo)致功能障礙的線粒體清除減少、累積增多，從而導(dǎo)致ROS的大量增加和三磷酸腺苷的減少［20］。胰島素抵抗所致的高血糖可使內(nèi)皮細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生更多的超氧陰離子，從而導(dǎo)致葡萄糖介導(dǎo)的血管損傷。

3．6 肥胖 肥胖癥患者往往有高血壓、高脂血癥和葡萄糖耐量異常，肥胖是影響AS發(fā)生的獨立危險因素。肥胖者的脂肪組織分泌脂肪酸增多，通過血液循環(huán)入肝，導(dǎo)致極低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和三酰甘油增加。因此，肥胖可通過線粒體功能障礙介導(dǎo)的血脂代謝異常、高血壓及血糖異常而導(dǎo)致AS的發(fā)生。

3．7 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥可致線粒體氧化應(yīng)激加強，ROS生成增加，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙，促進(jìn) AS的形成［21］。近年來有研究顯示［22，23］，心肌細(xì)胞可表達(dá) N-甲基-D-天冬氨酸受體，高同型半胱氨酸血癥可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引發(fā)線粒體內(nèi)ROS、活性氮簇增加及鈣超載，進(jìn)一步激活基質(zhì)金屬蛋白酶9誘發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)變及導(dǎo)致線粒體間隙連接蛋白43降解，使線粒體自溶［24］。

4 結(jié)語

線粒體氧化損傷所致的線粒體功能障礙是許多危險因素相關(guān)性AS發(fā)生的共同機(jī)制。線粒體功能障礙與AS發(fā)生之間更多、更深入的機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。防止氧化應(yīng)激可能有助于預(yù)防AS的發(fā)生，抗氧化損傷、保護(hù)線粒體功能的治療，在將來也有望成為一種治療AS的新方法。

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