治療心力衰竭從外周給藥到中樞給藥的新轉(zhuǎn)變

孟 娟（綜述），孫要軍（審校）

（1．運(yùn)城市衛(wèi)生學(xué)校，山西 運(yùn)城 044000;2．山西醫(yī)科大學(xué)生理系，太原 030001）

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由各種心血管疾病引起心臟結(jié)構(gòu)功能異常，損害心室充盈和（或）射血功能，導(dǎo)致心排血量降低并伴有心功能進(jìn)行性惡化的臨床綜合征。是冠心病、高血壓和心肌病等心血管疾病的主要并發(fā)癥和臨床治療的“最后戰(zhàn)場(chǎng)”［1］。在我國(guó)城市居民主要的死亡疾病中心血管疾病居于首位，心衰也將成為嚴(yán)重影響我國(guó)人民健康的關(guān)鍵因素。治療心衰時(shí)各種藥物的療效一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷深入，近年來(lái)由于對(duì)心衰機(jī)制的研究方向產(chǎn)生了重大的突破與轉(zhuǎn)變，許多學(xué)者認(rèn)識(shí)到心衰的中樞調(diào)控在其病理機(jī)制中具有重要作用，對(duì)心衰的研究開(kāi)始轉(zhuǎn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，在治療心衰時(shí)將藥物直接作用于心血管中樞，其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥，同時(shí)可以進(jìn)一步明確心血管中樞在心衰發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制，為心衰治療提供全新的思路?，F(xiàn)就藥物治療心衰時(shí)從外周途徑給藥轉(zhuǎn)變到中樞給藥這一新變化進(jìn)行闡釋。

1 外周給藥對(duì)心衰的治療

心衰的機(jī)制主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、心室重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活有關(guān)。心衰的治療也從改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橐种粕窠?jīng)內(nèi)分泌因素等的現(xiàn)代手段。目前的臨床治療主要針對(duì)消除交感神經(jīng)系統(tǒng)和 RAAS的過(guò)度激活，同時(shí)兼顧臨床癥狀的改善。

1．1 抑制外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活 抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活是心衰治療的基石。持續(xù)的交感神經(jīng)過(guò)度激活貫穿了心衰發(fā)生與發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，在心衰早期有一定程度的代償作用，但長(zhǎng)期持續(xù)激活是造成患者心功能惡化及猝死的重要原因。β1腎上腺素能受體是機(jī)體對(duì)心臟功能進(jìn)行神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)的主要受體，口服β1受體阻滯劑可以通過(guò)對(duì)抗交感活性對(duì)心衰的治療起到關(guān)鍵作用，明顯改善心衰的臨床狀況和左心室功能，降低住院率和病死率［2］。β1受體阻滯劑不僅可有效拮抗交感神經(jīng)過(guò)度激活，而且可有效拮抗RAAS的作用。應(yīng)用β1受體阻滯劑已經(jīng)成為心衰治療的常規(guī)手段。

1．2 抑制外周RAAS的激活 RAAS對(duì)心血管活動(dòng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，在心排血量降低等病理情況下被激活。心衰時(shí)RAAS（尤其心臟組織的RAAS）的過(guò)度激活日益受到重視。

RAAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ、AngⅡ、血管緊張素受體和醛固酮組成。其主要活性物質(zhì)為AngⅡ與醛固酮。AngⅡ經(jīng)血管緊張素1型受體（angintensin type1-receptor，AT1R）發(fā)揮作用［3］。AngⅡ可以引起強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，導(dǎo)致心室后負(fù)荷增加，心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡以及心室重構(gòu)。心衰患者使用AngⅡ受體阻滯劑可以直接阻滯AT1R從而發(fā)揮其治療作用［4］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要抑制 AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ、增加心肌收縮力、提高射血分?jǐn)?shù)、減輕心室肥厚從而發(fā)揮其治療作用。循證研究表明，針對(duì)RAAS激活臨床一線用藥中使用ACEI可以改善臨床癥狀、減少患者的住院率和病死率［4］。

醛固酮的釋放增加也是心衰發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它主要通過(guò)心肌的醛固酮受體介導(dǎo)心肌重構(gòu)和心肌肥厚［5］。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上選擇應(yīng)用螺內(nèi)酯等醛固酮受體拮抗劑可以減少心衰時(shí)心源性死亡的發(fā)生率，降低住院率。

1．3 外周途徑的其他藥物治療 心衰的病理機(jī)制極其復(fù)雜，臨床癥狀各異，除使用常規(guī)的β1受體阻滯劑、ACEI和AngⅡ受體阻滯劑作為一線用藥之外，慢性心衰急性發(fā)作者還要使用正性肌力藥物、利尿劑及血管擴(kuò)張藥等來(lái)改善臨床癥狀，縮短住院周期。

2 中樞給藥成為心衰藥物治療的新途徑

持續(xù)的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因，因此降低交感神經(jīng)興奮性成為心衰治療研究的焦點(diǎn)之一。新近研究證實(shí)，給心衰動(dòng)物中樞注入ACEI可以減輕心衰的各種癥狀［6］。因此除原有的外周途經(jīng)給藥，經(jīng)中樞途徑使用各類藥物治療心衰成為很多科學(xué)工作者的研究重點(diǎn)。中樞神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活與心血管中樞活動(dòng)密切相關(guān)，并且可以明顯改變交感神經(jīng)的活動(dòng)。神經(jīng)解剖學(xué)研究證實(shí)，脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元的活動(dòng)直接接受下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的控制［7］。PVN是心血管調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，能激活交感神經(jīng)，是加重心衰的重要因素。許多學(xué)者把PVN作為心衰治療的新靶點(diǎn)進(jìn)行了一系列科學(xué)試驗(yàn)，將藥物直接作用于心血管中樞，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)RAAS、神經(jīng)遞質(zhì)、炎性細(xì)胞因子等神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的改變［6，8，9］可能是引起心衰患者交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的重要因素，向心衰動(dòng)物中樞注入各自的抑制劑不但可減輕心衰的癥狀，而且其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥［10，11］，神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制將心衰時(shí)交感神經(jīng)在其發(fā)病中的作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)。

2．1 中樞給藥抑制中樞RAAS的激活 RAAS的各種成分是腦內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)神經(jīng)核團(tuán)，其中下丘腦室旁核、中腦、延髓等重要的心血管調(diào)節(jié)中樞含量最為豐富，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元合成。心血管中樞PVN內(nèi)RAAS是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)的重要體液因素，AT1R是 RAAS發(fā)揮作用的重要靶點(diǎn)［3］。心衰時(shí)PVN區(qū)域的ACE活性和AT1R表達(dá)均增加，ACE活性增加促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展，腦室給予ACEI可以減少或阻止心衰時(shí)增加的交感神經(jīng)放電［6］。如果長(zhǎng)期側(cè)腦室內(nèi)給予AngⅡ受體阻滯劑阻斷RAAS對(duì)腦的作用，不僅使PVN區(qū)域AT1R表達(dá)下降，而且使鈉水潴留及左心室重構(gòu)明顯減輕，交感神經(jīng)活動(dòng)減弱［6］。

中樞鹽皮質(zhì)激素醛固酮升高使外周交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，可推動(dòng)心衰的發(fā)生發(fā)展。Kang等［9］報(bào)道心衰大鼠室旁核AT1R及鹽皮質(zhì)激素受體的表達(dá)均升高，被激活后外周交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。同樣，F(xiàn)rancis等［12］在心衰大鼠中樞給予鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑螺內(nèi)酯后，大鼠的體液潴留及交感神經(jīng)興奮性活動(dòng)均有所下降。

2．2 中樞給藥抑制神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)室旁核的興奮作用

室旁核通過(guò)增加交感傳出發(fā)揮其對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)作用。PVN中含有大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。不同神經(jīng)遞質(zhì)的作用經(jīng)PVN整合后共同影響其神經(jīng)元的活動(dòng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)［13］。心衰時(shí)PVN神經(jīng)元被激活，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)。

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸受體也在PVN中表達(dá)［14］。N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體是谷氨酸離子型受體的一個(gè)亞型。PVN中谷氨酸主要通過(guò)興奮NMDA受體參與心血管反射的調(diào)節(jié)，并對(duì)交感神經(jīng)興奮性產(chǎn)生影響［14］。心衰時(shí)室旁核NMDA受體興奮性增加，其介導(dǎo)的交感神經(jīng)放電活動(dòng)增加。氨酪酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）［8］是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，PVN中GABA發(fā)揮內(nèi)源性抑制作用，參與交感活動(dòng)的中樞調(diào)節(jié)。GABA在PVN有降壓和減慢心率的效應(yīng)，該效應(yīng)是通過(guò)激活PVN內(nèi)GABA受體實(shí)現(xiàn)的［15］。

有研究表明，心衰時(shí)室旁核NMDA增多，GABA含量下降，GABA能神經(jīng)元功能降低，對(duì)PVN的內(nèi)源性抑制作用減弱，使室旁核谷氨酸神經(jīng)元失去抑制呈過(guò)度興奮狀態(tài)［16］。給心衰大鼠室旁核注入NMDA受體拮抗劑，可出現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性下降，血壓下降，心率減慢［17］，有助于改善心功能。

3 小結(jié)

機(jī)體的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)是一套復(fù)雜嚴(yán)密的系統(tǒng)，心衰時(shí)中樞各種神經(jīng)體液因子的相互作用比上述對(duì)它的認(rèn)識(shí)復(fù)雜得多，它們之間存在著復(fù)雜的交叉反應(yīng)，共同促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展。中樞給藥打破了傳統(tǒng)的外周用藥模式，從中樞調(diào)控的角度對(duì)心衰治療進(jìn)行探索，是心衰研究的突破與創(chuàng)新，必將提高人類平均壽命，改善生活質(zhì)量。

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