大蒜素抗癌機制及在婦科腫瘤中的研究進展

　　摘要：大蒜素是以大蒜鱗莖為原料提取的生物活性成分的總稱，其有效成分大蒜辣素和大蒜新素，大蒜素可以抑制多種癌細胞的生長并誘導其凋亡。腫瘤的發生和發展與細胞凋亡關系密切，誘導細胞凋亡已成為治療的重要手段。大蒜素作為一種可誘導細胞凋亡的天然藥物，有望為婦科腫瘤治療開辟一條新途徑。本文將對大蒜素抗癌作用及在婦科腫瘤中的應用做簡要綜述。
　　
　　
　　關鍵詞：大蒜素；抗癌機制；婦科腫瘤；研究進展
　　中圖分類號：R273文獻標識碼：A
　　文章編號：1007-2349（2011）11-0082-04
　　大蒜素又名大蒜新素，是多種烯丙基有機硫化物復合體，主要成分為20%～50%二烯丙基二硫化物（DADS，也稱大蒜辣素）和50%～80%二烯丙基三硫化物（DATS，也稱大蒜新素）以及8%的雜質（如丙酮、乙醇等）。大蒜素有多種生物活性，并具有抗真菌、抗細菌、降血酯、降血壓和防治動脈粥樣硬化等心血管疾病的作用^[1]。近年來發現大蒜辣素具有抗炎、抗癌的作用，可抑制多種腫瘤細胞生長，并誘導腫瘤細胞凋亡^[2]。現將大蒜素抗癌藥理作用機制的研究進展作一綜述，為臨床治療提供理論根據。
　　1大蒜素的生理功效
　　大蒜（garlic）為百合科蔥屬植物蒜的鱗莖，性溫味辣，具有抗菌、消炎、祛風、止痢、散癰消毒等功效，[3]。近年來，國內外對大蒜素的藥理研究越來越廣泛、深入，大蒜素的各種制劑相繼在臨床應用。主要表現在以下兩大方面：
　　11常見的藥理作用研究表明，大蒜素具有多種生物活性，如：抗微生物活性、保護肝臟、對心腦血管與血液系統的作用、避免腦損傷和健腦等。
　　12抗腫瘤作用大蒜素的有效成分烯丙基硫化物有良好的抗癌、防癌作用。流行病學研究表明，長期攝入大蒜可以降低某些腫瘤（尤其是胃腸道和口腔腫瘤）的發生率，大蒜素能阻斷致癌物的合成，抑制致癌物的活化并有抗突變、抗畸變作用。
　　2大蒜素抗腫瘤作用的機制
　　國內外研究表明，大蒜素對胃癌、結腸癌、肝癌和肺癌等多種腫瘤細胞均有明顯的抑制作用。其作用機制主要有以下幾個方面：
　　21抗氧化、清除自由基作用細胞的氧化狀態在腫瘤的發生發展中起重要作用，許多促癌劑或致癌劑導致細胞產生過多的活性氧并且超過細胞的清除能力時，細胞DNA分子的氧化性損傷就成了癌變的始發因素。已證實氧自由基對小鼠肝癌具有促進作用。在加入大蒜素后，能對抗某些毒物對機體的氧化性損傷，其所含的巰基和親電子基團具有清除活性氧自由基的功能。Helen等對已被尼古丁導致的脂質過氧化作用的小鼠進行試驗，發現服用大蒜素的小鼠能明顯增加抵抗尼古丁脂質過氧化物作用。
　　22直接殺傷腫瘤細胞或誘導其凋亡作用解云濤等在大蒜素抑制小鼠S180生長的研究中，從透射電鏡中觀察到，腫瘤細胞膜和核膜皺縮，斷裂，線粒體出現腫脹和空泡樣改變，表明大蒜素對腫瘤細胞有直接殺傷作用。同時實驗研究發現，大蒜素可通過增強腫瘤細胞caspases-3、caspases-8、caspases-9蛋白的表達，抑制腫瘤細胞生長，誘導癌細胞凋亡小體的形成和核固縮。
　　23影響細胞周期作用細胞周期機制破壞會導致腫瘤的產生。研究表明大蒜素能將人乳腺癌MCF-7細胞、子宮內膜癌細胞、結腸癌HT-29細胞阻止在G0和GM期，有效抑制細胞增生。陳鐵軍等通過檢測人胃癌細胞系SGC-7901細胞的增殖抑制率，發現大蒜素可使人2種胃癌細胞株SGC-7901和BGC-823細胞增殖明顯受到抑制，細胞周期阻滯于G2/M期，因此，認為大蒜素可以作為一種新的M期抗腫瘤藥物。
　　24抑制二相代謝酶、降低腫瘤易感性作用Chung等用液相色譜和PCR法分析經大蒜素處理后的結腸癌細胞N-乙酰基轉移酶（NAT）活性和NATmRNAR表達，證明了大蒜素能通過抑制結腸癌細胞內NAT的活性和基因表達降低腫瘤易感性。另有實驗證實大蒜素對胃液中分離出的硝酸鹽還原菌的生長，及其產生亞硝酸鹽的能力均有明顯的抑制作用，可降低人體胃液中亞硝酸鹽含量，從而降低患胃癌的風險。
　　25對機體免疫功能的影響大蒜素是一種較好的免疫激發性中草藥。在大蒜素對小鼠免疫功能影響的實驗中發現，服藥組的脾臟、胸腺的重量均有增加，T淋巴細胞激活增加，脾臟抗體形成細胞數量增加，單核細胞分泌水平提高，溶菌酶釋放增加。觀察大蒜素治療患者的免疫指標也表明患者巨噬細胞的吞噬率及淋巴細胞轉化率都明顯升高。
　　26對細胞信號傳導系統的影響環核苷酸（cAMP、cGMP）是體內重要的生物活性物質，即第二信使，腫瘤組織內cAMP含量低于正常組織，提高細胞內cAMP水平可抑制腫瘤組織的生長。已證實大蒜素可升高組織內的cAMP水平，抑制腫瘤細胞的過度生長增殖。NFκB是一種調控多種細胞基因的轉錄因子，是許多信號傳導通路的共同環節。扈啟寬等證實大蒜素能降低胃癌細胞的NFκB活性，使NFκB結合DNA的活性降低，NFκB通路受到抑制，導致某些基因表達水平改變，從而達到抑制胃癌細胞增生的作用。
　　27對抗腫瘤藥物的增敏作用研究表明，大蒜素與其他抗癌藥物有著良好的協同作用。因此，大蒜素已作為癌癥的輔助治療藥物投入臨床使用。有實驗表明大蒜素可將肺癌A549細胞阻滯于G2/M期，大蒜素與紫杉醇聯合使用有協同抗腫瘤作用。另有實驗表明，低劑量大蒜素當與其M期特異作用抗癌藥物博萊霉素A5、長春新堿聯合使用，可使MGC-803和SGC-7901細胞周期阻滯于M期，且具有協同抗腫瘤作用。
　　此外，還有些機制如干擾原癌基因Ras家族編碼的21kd蛋白在細胞膜的定位、抑制鳥氨酸脫羧酶，阻止多胺形成、抑制表皮生長因子受體表達、對細胞內酶系的影響等也參與了大蒜素抗腫瘤的作用。
　　3大蒜素在婦科腫瘤中的應用
　　大量的流行病學調查顯示，大蒜產區和長期食用大蒜的人群，其癌癥發病率均明顯偏低。只要每天進食半只生大蒜，就能對乳腺癌、卵巢癌等腫瘤起到抑制和預防作用。早在上世紀70年代發現新鮮大蒜液對C3H和DDD小鼠的自發性乳腺癌的生長有抑制作用。
　　31乳腺癌
　　311抗氧化作用，阻斷致癌物的合成多種氧化物都是癌癥的誘導因子。目前研究認為，抗氧化物對抗癌有一定功效，而大蒜素中的一些組分有很強的抗氧化作用。Thomas等認為DAS能有效抑制乳腺組織代謝中乙烯雌酚（DES）氧化所導致細胞基因的不穩定和癌變。DES可以使人或動物致癌。Green等研究表明，大蒜素可以直接抑制DES的代謝，阻止DNA加和物的形成，從而預防雌激素誘導的腫瘤的發生。
　　312對腫瘤宿主免疫的影響實驗表明大蒜中含硫化合物大蒜素能促進T細胞激活，并對抗一些腫瘤細胞產生的腫瘤免疫抑制因子的抑制作用，促進吞噬細胞的吞噬功能。在法國東北部（Lorraine）進行的一項病例對照表明，隨著大蒜攝入量的增加，乳腺癌患病危險度降低。
　　
　　313對腫瘤細胞增殖、凋亡的影響近來的研究揭示，細胞凋亡參與了乳腺癌的發生、發展。江永青等研究表明，大蒜素抑制MDA-MB-231細胞，且呈時間、劑量依耐性，并促進腫瘤細胞凋亡，具有抗腫瘤作用。康世東研究表明，從光鏡觀察到，大蒜素作用后，乳腺癌細胞膜起皺，呈波浪狀，染色質邊集，出現新月形小體，一些細胞內出現凋亡小體大小不等的致密藍染顆粒散布于細胞內，細胞膜完整，提示大蒜素作用后細胞出現凋亡改變；采用TUNEL法觀察細胞凋亡情況，發現陽性棕紅色細胞散，胞膜完整，從而形態學上證實大蒜有誘導細胞凋亡的作用。
　　32卵巢癌
　　321直接殺傷腫瘤細胞或誘導其凋亡俞超芹等研究表明，從透射電鏡中觀察到，大劑量的大蒜素（50～100μg/mL）對HO8910細胞呈直接殺傷作用：細胞腫脹、細胞膜破碎，胞漿脫落，細胞核裸露；小劑量（25μg/mL）則細胞呈現細胞凋亡樣改變：細胞微絨毛消失，胞內大量空泡形成，染色質邊集，細胞核固縮，胞質呈片狀脫落。表明大劑量的大蒜素對HO8910細胞呈直接殺傷作用，而小劑量則誘導細胞凋亡。有研究表明，一定劑量范圍內的大蒜素可在直接殺傷作用較小的情況下明顯誘導OVCA-3細胞凋亡，不會因細胞壞死而引起炎癥反應。
　　322對端粒酶活性的影響DNA聚合酶β（polβ）是一個重要的DNA修復酶和translesion合成酶。正常情況下，polβ被精細地調節在一個較低的表達水平，其酶活性較低。而在多種腫瘤中存在polβ過量表達，且polβ過量表達的腫瘤細胞對化療和放療的敏感性降低。研究表明，大蒜素對SKOV-3細胞端粒酶活性和細胞周期相關基因的表達有抑制作用，且有一定的時相性。
　　323減輕耐藥，增強化療藥物的敏感性張飛鳳等研究表明0625—200μg/mL大蒜素均能抑制SKOV-3／DDP細胞的生長，且呈時間—劑量依賴性，但高濃度（100-200）時細胞毒性作用明顯，作用24h細胞抑制率分別為7512％、8279％，作用48h細胞幾乎全部死亡。
　　324減輕順鉑化療的副反應順鉑（DDP）作為卵巢癌首選化療藥物之一，其療效是肯定的。腫瘤化療失敗的主要原因是嚴重的副作用及腫瘤對化療藥物產生耐藥反應。劉秀梅研究表明，靜脈輸注40mg/kg大蒜素組較10mg/kg組可減輕卵巢癌化療中順鉑所致胃腸道及腎毒性的副反應。
　　33宮頸癌
　　331對腫瘤細胞周期的影響張敏等研究表明，大蒜素對人宮頸癌Hela細胞增殖有抑制作用，且呈時間、濃度依賴性，10μg/mL大蒜素可明顯誘導細胞凋亡并將細胞阻滯在G2/M期。
　　332增強化療藥物敏感性、減輕毒性劉影研究表明，大蒜素與順鉑單獨及聯合應用能抑制人宮頸癌Hela細胞裸鼠移植瘤的生長，誘導移植瘤細胞凋亡，且隨大蒜素濃度的增加，作用明顯增強；大蒜素可以增加順鉑對宮頸癌的藥物敏感性，降低順鉑化療的毒副作用。
　　34子宮內膜癌對腫瘤細胞增殖及凋亡的影響賈利剛等在大蒜素單獨及與順鉑聯用對人體子宮內膜癌Ishikawa細胞的影響中研究表明，大蒜素（125～50mg/L）能明顯抑制Ishikawa細胞的生長，誘導其凋亡，表現為G2/M期阻滯，同時bcl-2下調參與了大蒜素誘導凋亡過程中端粒酶活性的調控。而大蒜素（125～50mg/L）聯合順鉑（1mg/L）組較單獨使用大蒜素對細胞作用更明顯，并表現為時間和劑量依賴性。
　　4結語
　　綜上所述，被譽為“天然廣譜抗生素”的大蒜素，具有明顯的殺傷腫瘤或誘導凋亡、影響細胞周期、提高免疫力和降低惡性腫瘤的發病率作用，且副作用小、不易耐藥。但是研究大蒜素治療腫瘤的臨床應用文章報道不多。這可能與其刺激性較大、性質不穩定、半衰期短有一定的相關性。因此，大蒜素制劑穩定性研究及對大蒜素抗腫瘤，特別化療耐藥的研究是尚待研究的重點，這對更好發揮大蒜素抗腫瘤功效具有重要意義。
　　參考文獻：
　　［1］楊艷梅，高彥輝大蒜抗癌作用研究進展［J］國外醫學中醫中藥分冊，2000，22（2）：67~71
　　［2］李時珍本草綱目［M］北京：人民衛生出版社，1985：1594~1596
　　［3］BakriIM，DouglasCWInhibitoryeffectofgarlicextractonoralbacteria［J］ArchOralBiol，2005，50（7）：645
　　［4］宋衛國，李寶聚，劉開啟大蒜化學成分及其抗菌活性機理研究進展［J］園藝學報，2004，31（2）：263~268
　　［5］劉進，盧杰夫大蒜素軟膠丸綜合治療脂肪肝療效觀察［J］廣西醫藥，2004，26（6）：862
　　［6］晏莉，黃起壬大蒜素藥理作用和作用機理的探討［J］實用臨床醫學，2008，9（1）：134~135
　　［7］陳淑華，尹鐘洙，馬彬彬，等硫代蒜素的鈣拮抗作用［J］中國藥理學報，1988，9（6）：533~539
　　［8］VelmuruganB，BhuvaneswariV，NaginiSEffectofsallycysteineonoxidant-antioxidantstatusduringNmethylN'niurosoguanidineandsaturatedsodiumchlorideinducedgastriccarcinogenesisinWistarrats［J］AsiaPacJClinNutx，2003，12（4）：488~494
　　［9］梅四衛，朱涵珍大蒜素的研究進展［J］中國農學通報，2009，25（9）：97~100
　　［10］HelenA，RajasreeCR，KrishnakumarK，etalAntioxidantroleofoilsisolatedfromgarlic（AlliumsativumLinn）andonion（AlliumcepaLinn）onnicotine-inducedlipidperoxidation［J］VetHumToxicol，1999，41（5）：316~319
　　［11］解云濤，楊國梁，楊慶憶等大蒜素對小鼠S180的抑制作用及NK細胞活性的影響［J］癌癥，1995（14）：179~180
　　［12］HassanHTAjoene（naturalgarliccompound）：anewanti-leukaemiaagentforAMLtherapy［J］LeukRes，2004，28（7）：667~671
　　［13］FilomeniG，AquilanoK，RotilioG，etalReactiveoxygenspecies-dependentc-JunNH2-terminalkinase/c-Junsignalingcascademediatesneuroblastomacelldeathinducedbydiallyldisulfide［J］CancerRes，2003，63（18）：5940~5949
　　［14］LiY，LuYYIsolationofdiallyltrisulfideinducibledifferentiallyexpressedgenesinhumangastriccancercellsbymodifiedcDNArepresentationaldifferenceanalysis［J］DNACellBiol，2002，21（11）：771~780
　　
　　［15］KmowlesLM，MilnerJADiallyldisulfideinducesERKphosphorylationandaltersgeneexpressionprofilesinhumancolontumorcells［J］JNutr，2003，133（9）：2901~2906
　　［16］馬銳，何紅梅，袁媛大蒜素對人胃癌細胞株SGC-7901和BGC-823生長的影響［J］腫瘤防治雜志，2005，12（4）：268~270
　　［17］ChungJG，LuHF，YehCC，etalInhibitionofN-acetyltransferaseactivityandgeneexpressioninhumancoloncancercelllinesbydiallylsulfide［J］FoodChemToxicol，2004，42（2）：195~202
　　［18］高玉民大蒜化學性質及抗腫瘤作用［J］國外醫學中醫中藥分冊，1993，15（1）：1~4
　　［19］LiY，LuYYApplyingahighlyspecificandreproduciblecDNARDAmethodtoclonegarlicup-regulatedgenesinhumangastriccancercells［J］WorldJGastroenterol，2002，8（2）：213~216
　　［20］魏云大蒜素對小鼠免疫功能的影響［J］中藥材，1992，15（12）：42
　　［21］高玉民，解錦玉，樸英杰大蒜油誘發瘤灶內中性粒細胞和巨噬細胞的超微結構觀察［J］中國中西醫結合雜志，1993，13（9）：546
　　［22］扈啟寬，李文梅，趙喜榮，等大蒜素對胃癌細胞NFκB活性的影響［J］解放軍藥學學報，2002（18）：7~10
　　［23］沈立，繆珩大蒜素協同紫杉醇對肺癌細胞殺傷作用的實驗研究［J］現代醫學，2007，43（4）：295~298
　　［24］哈敏文，董明，王蘭，等大蒜素協同抗癌藥對腫瘤細胞殺傷作用的研究［J］中國腫瘤臨床，2004，31（4）：193~196
　　［25］ThomasRD，GreenMR，WilsonC，etalDiallylsulfideinhibittheoxidationandreductionofstilbeneestrogenscatalyzedbymicrosomes，mitochondriaandnucleiisolatedfrombreasttissueoffemaleACIrats［J］Carcinogenesis，2004，25（5）：787~791
　　［26］GreenM，ThomasR，GuedL，etalInhibitionofDESinducedDNAadductsbydiallylsulfide：implicationsinlivercancerprevention［J］OncolRep，2003，（10）：767~771
　　［27］江永青，熊向陽，余樂涵大蒜素對人乳腺癌細胞株的抑制作用［J］實用臨床醫學，2008，9（5）：13~14
　　［28］康世東蒜素對乳腺癌細胞凋亡影響的實驗研究［J］醫護論壇，2009，16（7）：182~183
　　［29］俞超芹，蔡在龍，顏永碧，等大蒜素對卵巢癌細胞株HO8910生長的抑制作用［J］安徽中醫學院學報，2001（20）：34~36
　　［30］俞超芹，凌昌全，潘瑞萍，等大蒜素誘導卵巢癌細胞株OVCA-3凋亡［J］第二軍醫大學學報，1999，20（5）：330~332
　　［31］耿傳營，徐波，李紅艷，等3種中藥單體對卵巢癌端粒酶活性與放射敏感性的影響［J］中華中醫藥雜志，2009，24（10）：1372~1375
　　［32］張飛鳳，譚布珍，袁鏗，等大蒜素抑制卵巢癌SKOV-3／DDP細胞生長作用濃度的實驗研究［J］宜春學院學報，2009，31（2）：61~62
　　［33］劉秀梅不同劑量大蒜素對卵巢癌化療中順鉑副反應的影響［J］臨床軍醫雜志，2008，36（3）：421~422
　　［34］張敏，郭亮大蒜素對人宮頸癌Hela細胞增殖影響及其作用機制［J］河北醫藥，2010，32（15）：2010~2011
　　［35］劉影大蒜素與順鉑單獨聯合應用對宮頸癌Hela細胞裸鼠移植瘤生長及HPV18-E6基因表達影響的研究（D）河北：河北醫科大學，2005
　　［36］賈利剛，王惠蘭，田麗大蒜素單獨及與順鉑聯用對人子宮內膜癌Ishikawa細胞的影響［J］中華現代婦產科學雜志，2009，6（4）：241~245
　　（收稿日期：2011-6-02）