手性α-羥基酸的合成

摘要：以具有旋光活性的冰片為手性源，與丙酮酸在一定條件下進行酯化反應，獲得具有旋光活性的丙酮酸冰片酯，然后加入格氏試劑與該酯反應，基團主要從空間位阻較小的一端進攻丙酮酸冰片酯，經過一系列處理后用手性柱分析其產物，得到以不同構型過量的α－羥基酸，其對映體過量值（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ ｖａｌｕｅ）最高達９８％。

關鍵詞：冰片；酯化反應；不對稱反應；羥基酸；手性源

中圖分類號：Ｏ６２１．４文獻標識碼：Ａ文章編號：0439－８114（２０11）18－3834-02

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ α－Ｈｙｄｒｏｘｙ Ａｃｉｄ

ＧＥ Ｊｕｎ－ｙｉｎｇ

（Ｋｅｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｊｉａｎｇｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ / Institute of Applied Chemistry of Ｙｉｃｈｕｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，

Ｙｉｃｈｕｎ ３３６０００， Ｊｉａｎｇｘｉ， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａ ｃｈｉｒａｌ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｂｏｒｎｙｌ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｃｈｉｒａｌ ｂｏｒｎｅｏｌ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ， ｗｈｉｃｈ then reacted with ｔｈｅ gｒｉｒａｎｄ ｒｅａｇｅｎｔ that ｍａｉｎｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｃｈｉｒａｌ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｂｏｒｎｙｌ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌｅｒ ｓｔｅｒｉｃ ｈｉｎｄｅｒ． Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ abtained after a series of treatments ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｈｉｒａｌ ｃｏｌｕｍｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｅｘｃｅｓｓ α－ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ ｖａｌｕｅ ｒｅａｃｈｅｄ ９８％．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｂｏｒｎｅｏｌ； ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ； ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； α－ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄ； ｃｈｉｒａｌ

手性合成屬于傳統的方法，它是用手性的化合物作為起始物，應用常規的化學合成方法，經數步反應得到最終的光學純產物。用光學活性化合物作為合成起始物方法的最大局限性在于獲得手性起始物，即是否容易得到光學純度高的起始物。此法的優點在于如果使用光學純度高的起始物，則只要設計防止消旋的合成路線即可得到光學純度很高的最終產物，并且產物的絕對構型可以從起始物來推測［１］。本試驗以具有手性的天然右旋冰片（光學純度大于９９．９％）為起始物，與丙酮酸在一定條件下進行酯化反應生成具有旋光活性的丙酮酸冰片酯，再用不同的格氏試劑與其進行反應得到最終的光學純產物［２］。

１材料與儀器

１．１材料

天然右旋冰片、丙酮酸、氧氯化鋯，濃氨水，過硫酸銨，無水乙醚、無水乙醇、氫氧化鈉、碳酸鈉、氯化鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、濃硫酸均為分析純。

１．２儀器

GC-１７Ａ氣相色譜儀，購于日本島津公司，校正峰面積歸一化法計算各組分含量，配備ＷＣＯＴ Ｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃａ ３０ ｍ×０．２５ ｍｍ×０．２５ μｍ ｆｉｌｍ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ手性色譜柱，氫焰檢測器。檢測條件：柱溫１２０ ℃（保溫２ ｍｉｎ），以５ ℃／ｍｉｎ速度升溫至２００ ℃（保溫１０ ｍｉｎ），氣化室溫度２００ ℃，檢測器溫度２２０ ℃，分流比為５０∶１，進樣量為０．１ μＬ。

ＦＴ－ＩＲ光譜儀，購于德國ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司，ＫＢｒ壓片；４００ ＭＨｚ型核磁共振儀，購于瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司，氘代ＣＤＣｌ３為溶劑，ＴＭＳ為內標；ＰＯＬ－３４１型旋光儀，購于美國ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司；Ｘ－４數字顯示顯微熔點測定儀，購于北京亞力恩機電技術研究所。

２方法

２．１丙酮酸冰片酯的制備

在１００ ｍＬ三頸瓶中加入冰片２．００ ｇ，丙酮酸４．８９ ｇ，Ｓ２Ｏ８２－／ＺｒＯ２為１．００ ｇ后，加裝冷凝管、干燥管，１２０ ℃下反應４ ｈ，在冰鹽浴下加入飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液至中性，乙醚萃取后，鹽洗（ＮａＣｌ），干燥，除去乙醚后即得到黃色固體丙酮酸冰片酯，通過柱層析提純產物，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝１０∶１（體積比）［２］。

２．２α－羥基酸的合成

在裝有回流冷凝管、恒壓漏斗和氮氣保護下的１００ ｍＬ干燥的三頸燒瓶中加入１０ ｍｍｏｌ鎂條和已處理的無水乙醚，浸沒鎂條，在恒壓漏斗中加入含１０ ｍｍｏｌ鹵代烴的無水乙醚溶液，控制反應速度，保持微沸狀態，滴完后，５０ ℃恒溫加熱直至鎂條反應完全。冷至室溫，在冰鹽浴下加入１０ ｍｍｏｌ的丙酮酸冰片酯的乙醚溶液，反應進行３０ ｍｉｎ后，用２０％（Ｖ／Ｖ）的稀硫酸水解，分出有機層，水層用乙醚萃取３次，合并有機層。除乙醚后，加入一定量０．２ ｇ／ｍＬ的ＮａＯＨ溶液，調溶液ｐＨ值至８，在磁力攪拌下升溫至８０ ℃進行皂化反應６ ｈ，冷至室溫，分出水層，用２０％（Ｖ／Ｖ）稀硫酸調節ｐＨ值至６，然后以乙醚萃取獲得有機層并用飽和ＮａＣｌ溶液沖洗后，以無水ＭｇＳＯ４干燥，去乙醚即得α－取代乳酸。

２．３產物分析

２．３．１２－甲基－２－羥基己酸淺黃色固體，熔點為６７～７０ ℃（文獻值為６８～７０ ℃），［α］Ｄ２０-７．０５°（ｃ，１ ｉｎ Ｈ２Ｏ）（文獻值）［α］Ｄ２０－８．２°（ｃ，１ ｉｎ Ｈ２Ｏ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：０．９０～０．９３（ｔ，Ｊ＝２ Ｈｚ ３Ｈ）、１．２５ （Ｓ，３Ｈ）、１．３１～１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４４～１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６２～１．６４（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ ２Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．２３、７４．６７、３８．７１、 ３６．６６、 ２８．０４、 ２２．７８、 １３．４８， ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９３７、２ ６４７、１ ６９７、

１ ４３５、１ ３５０、１ ０４９、９４８。

２．３．２２－甲基－２－羥基庚酸淺黃色固體，熔點為７３～７５℃，［α］Ｄ２０＋５．７１°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）δ：０．８４７~０．８６７（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ ３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４~１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３８～１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２～１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４５～１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ ２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．８３、７４．７５、４４．９５、３８．５６、２５．９５、２２．４９、１８．６７、１３．２９，ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：

３ ３９２、２ ９５０、１ ７０７、１ ４５４、１ ３８８、９３５、７２４。

２．３．３２－環戊基－２－羥基丙酸淺黃色固體，熔點為３５～３８ ℃，［α］Ｄ２０＋２６．６°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：１．２４１（ｓ，３Ｈ）、１．３２５～１．３６０（ｍ， ４Ｈ）、１．８１２～１．９２１（ｍ，４Ｈ）、１．９３２～１．９９０（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１７６．５８、６６．２４、４６．９０、２４．７７、２４．２０、２０．２４，ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９８５、２ ６４１、１ ７３２、１ ４３４、１ ３５０、１ ２７５、１ ０４０、９３０。

２．３．４２－環己基－２－羥基丙酸 淺黃色固體，熔點為３８～４２℃，［α］Ｄ２０ ＋１．４６°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ ）１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：１．４３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０６~１．５６４（ｍ，２Ｈ）、１．５６４~１．７０１（ｍ，４Ｈ）、１．７１０~１．７７０（ｍ，４Ｈ）、１．８０２~１．８４１（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．５２、 ７１．８６、 ４５．２９、 ３２．４３、 ２６．０９、 ２５．４５、 ２３．９８， ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９３５、２ ６４６、１ ６９４、

１ ４３５、１ ３５０、１ ０３７、９４８。

３結果與討論

根據Ｐｒｅｌｏｇ規則［３，４］α－羰基酸酯的優勢構象是兩個羰基是反平行、共平面的，大基團處于兩個羰基所在的平面中，格氏試劑主要從空間位組較小的－Ｈ基團所在一方，因此得到以Ｒ－構型過量的產物。在丙酮酸分子中引入手性冰片基成酯后，使原來丙酮酸中羰基與格氏試劑的反應具有不對稱性，水解后得到α－取代乳酸均以Ｒ－構型的產物為主。

由表１可知，在鹵代烴中，一般隨著碳鏈對稱性的減弱，空間位阻逐漸增大，產物的立體選擇性也越來越高，也使得從空間位組大的一端增長C鏈也就越來越難。另外，而在環狀鹵代烴中六元環椅型結構穩定，空阻大，選擇性要優于五元環。

參考文獻：

［１］ 汪小蘭． 有機化學［Ｍ］．第四版． 北京：高等教育出版社，２００５． ８９－９１．

［２］ 葛軍英，周國斌，劉芳，等． 以天然冰片為手性源的α－取代乳酸的不對稱合成［Ｊ］． 江西師范大學學報（自然科學版）２００６，３０（５）：４４７－４４９．

［３］ ＳＴＯＲＫ Ｇ，ＰＡＴＥＲＳＯＮ Ｉ，ＬＥＥ Ｆ Ｋ． Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｑｕｅｎｌｅ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ［Ｊ］． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，１９８２，１０４（１７）：４６８６－４６８８．

［４］ 葉秀林． 立體化學［Ｍ］． 北京：高等教育出版社，１９８３．３８９－３９２．