手性α-羥基酸的合成

摘要：以具有旋光活性的冰片為手性源，與丙酮酸在一定條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，獲得具有旋光活性的丙酮酸冰片酯，然后加入格氏試劑與該酯反應(yīng)，基團(tuán)主要從空間位阻較小的一端進(jìn)攻丙酮酸冰片酯，經(jīng)過(guò)一系列處理后用手性柱分析其產(chǎn)物，得到以不同構(gòu)型過(guò)量的α－羥基酸，其對(duì)映體過(guò)量值（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ ｖａｌｕｅ）最高達(dá)９８％。

關(guān)鍵詞：冰片；酯化反應(yīng)；不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)；羥基酸；手性源

中圖分類(lèi)號(hào)：Ｏ６２１．４文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ文章編號(hào)：0439－８114（２０11）18－3834-02

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ α－Ｈｙｄｒｏｘｙ Ａｃｉｄ

ＧＥ Ｊｕｎ－ｙｉｎｇ

（Ｋｅｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｊｉａｎｇｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ / Institute of Applied Chemistry of Ｙｉｃｈｕｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，

Ｙｉｃｈｕｎ ３３６０００， Ｊｉａｎｇｘｉ， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａ ｃｈｉｒａｌ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｂｏｒｎｙｌ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｃｈｉｒａｌ ｂｏｒｎｅｏｌ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ， ｗｈｉｃｈ then reacted with ｔｈｅ gｒｉｒａｎｄ ｒｅａｇｅｎｔ that ｍａｉｎｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｃｈｉｒａｌ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｂｏｒｎｙｌ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌｅｒ ｓｔｅｒｉｃ ｈｉｎｄｅｒ． Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ abtained after a series of treatments ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｈｉｒａｌ ｃｏｌｕｍｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｅｘｃｅｓｓ α－ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ ｖａｌｕｅ ｒｅａｃｈｅｄ ９８％．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｂｏｒｎｅｏｌ； ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ； ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； α－ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄ； ｃｈｉｒａｌ

手性合成屬于傳統(tǒng)的方法，它是用手性的化合物作為起始物，應(yīng)用常規(guī)的化學(xué)合成方法，經(jīng)數(shù)步反應(yīng)得到最終的光學(xué)純產(chǎn)物。用光學(xué)活性化合物作為合成起始物方法的最大局限性在于獲得手性起始物，即是否容易得到光學(xué)純度高的起始物。此法的優(yōu)點(diǎn)在于如果使用光學(xué)純度高的起始物，則只要設(shè)計(jì)防止消旋的合成路線即可得到光學(xué)純度很高的最終產(chǎn)物，并且產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型可以從起始物來(lái)推測(cè)［１］。本試驗(yàn)以具有手性的天然右旋冰片（光學(xué)純度大于９９．９％）為起始物，與丙酮酸在一定條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)生成具有旋光活性的丙酮酸冰片酯，再用不同的格氏試劑與其進(jìn)行反應(yīng)得到最終的光學(xué)純產(chǎn)物［２］。

１材料與儀器

１．１材料

天然右旋冰片、丙酮酸、氧氯化鋯，濃氨水，過(guò)硫酸銨，無(wú)水乙醚、無(wú)水乙醇、氫氧化鈉、碳酸鈉、氯化鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、濃硫酸均為分析純。

１．２儀器

GC-１７Ａ氣相色譜儀，購(gòu)于日本島津公司，校正峰面積歸一化法計(jì)算各組分含量，配備ＷＣＯＴ Ｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃａ ３０ ｍ×０．２５ ｍｍ×０．２５ μｍ ｆｉｌｍ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ手性色譜柱，氫焰檢測(cè)器。檢測(cè)條件：柱溫１２０ ℃（保溫２ ｍｉｎ），以５ ℃／ｍｉｎ速度升溫至２００ ℃（保溫１０ ｍｉｎ），氣化室溫度２００ ℃，檢測(cè)器溫度２２０ ℃，分流比為５０∶１，進(jìn)樣量為０．１ μＬ。

ＦＴ－ＩＲ光譜儀，購(gòu)于德國(guó)ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司，ＫＢｒ壓片；４００ ＭＨｚ型核磁共振儀，購(gòu)于瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司，氘代ＣＤＣｌ３為溶劑，ＴＭＳ為內(nèi)標(biāo)；ＰＯＬ－３４１型旋光儀，購(gòu)于美國(guó)ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司；Ｘ－４數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，購(gòu)于北京亞力恩機(jī)電技術(shù)研究所。

２方法

２．１丙酮酸冰片酯的制備

在１００ ｍＬ三頸瓶中加入冰片２．００ ｇ，丙酮酸４．８９ ｇ，Ｓ２Ｏ８２－／ＺｒＯ２為１．００ ｇ后，加裝冷凝管、干燥管，１２０ ℃下反應(yīng)４ ｈ，在冰鹽浴下加入飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液至中性，乙醚萃取后，鹽洗（ＮａＣｌ），干燥，除去乙醚后即得到黃色固體丙酮酸冰片酯，通過(guò)柱層析提純產(chǎn)物，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝１０∶１（體積比）［２］。

２．２α－羥基酸的合成

在裝有回流冷凝管、恒壓漏斗和氮?dú)獗Ｗo(hù)下的１００ ｍＬ干燥的三頸燒瓶中加入１０ ｍｍｏｌ鎂條和已處理的無(wú)水乙醚，浸沒(méi)鎂條，在恒壓漏斗中加入含１０ ｍｍｏｌ鹵代烴的無(wú)水乙醚溶液，控制反應(yīng)速度，保持微沸狀態(tài)，滴完后，５０ ℃恒溫加熱直至鎂條反應(yīng)完全。冷至室溫，在冰鹽浴下加入１０ ｍｍｏｌ的丙酮酸冰片酯的乙醚溶液，反應(yīng)進(jìn)行３０ ｍｉｎ后，用２０％（Ｖ／Ｖ）的稀硫酸水解，分出有機(jī)層，水層用乙醚萃取３次，合并有機(jī)層。除乙醚后，加入一定量０．２ ｇ／ｍＬ的ＮａＯＨ溶液，調(diào)溶液ｐＨ值至８，在磁力攪拌下升溫至８０ ℃進(jìn)行皂化反應(yīng)６ ｈ，冷至室溫，分出水層，用２０％（Ｖ／Ｖ）稀硫酸調(diào)節(jié)ｐＨ值至６，然后以乙醚萃取獲得有機(jī)層并用飽和ＮａＣｌ溶液沖洗后，以無(wú)水ＭｇＳＯ４干燥，去乙醚即得α－取代乳酸。

２．３產(chǎn)物分析

２．３．１２－甲基－２－羥基己酸淺黃色固體，熔點(diǎn)為６７～７０ ℃（文獻(xiàn)值為６８～７０ ℃），［α］Ｄ２０-７．０５°（ｃ，１ ｉｎ Ｈ２Ｏ）（文獻(xiàn)值）［α］Ｄ２０－８．２°（ｃ，１ ｉｎ Ｈ２Ｏ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：０．９０～０．９３（ｔ，Ｊ＝２ Ｈｚ ３Ｈ）、１．２５ （Ｓ，３Ｈ）、１．３１～１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４４～１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６２～１．６４（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ ２Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．２３、７４．６７、３８．７１、 ３６．６６、 ２８．０４、 ２２．７８、 １３．４８， ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９３７、２ ６４７、１ ６９７、

１ ４３５、１ ３５０、１ ０４９、９４８。

２．３．２２－甲基－２－羥基庚酸淺黃色固體，熔點(diǎn)為７３～７５℃，［α］Ｄ２０＋５．７１°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）δ：０．８４７~０．８６７（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ ３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４~１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３８～１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２～１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４５～１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ ２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．８３、７４．７５、４４．９５、３８．５６、２５．９５、２２．４９、１８．６７、１３．２９，ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：

３ ３９２、２ ９５０、１ ７０７、１ ４５４、１ ３８８、９３５、７２４。

２．３．３２－環(huán)戊基－２－羥基丙酸淺黃色固體，熔點(diǎn)為３５～３８ ℃，［α］Ｄ２０＋２６．６°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ）１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：１．２４１（ｓ，３Ｈ）、１．３２５～１．３６０（ｍ， ４Ｈ）、１．８１２～１．９２１（ｍ，４Ｈ）、１．９３２～１．９９０（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１７６．５８、６６．２４、４６．９０、２４．７７、２４．２０、２０．２４，ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９８５、２ ６４１、１ ７３２、１ ４３４、１ ３５０、１ ２７５、１ ０４０、９３０。

２．３．４２－環(huán)己基－２－羥基丙酸 淺黃色固體，熔點(diǎn)為３８～４２℃，［α］Ｄ２０ ＋１．４６°（ｃ，１ ｉｎ ＥｔＯＨ ）１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ：１．４３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０６~１．５６４（ｍ，２Ｈ）、１．５６４~１．７０１（ｍ，４Ｈ）、１．７１０~１．７７０（ｍ，４Ｈ）、１．８０２~１．８４１（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ ＭＨｚ）δ：１８１．５２、 ７１．８６、 ４５．２９、 ３２．４３、 ２６．０９、 ２５．４５、 ２３．９８， ＩＲ（ＫＢｒ壓片）：Ｖｍａｘ（單位：ｃｍ－１）：２ ９３５、２ ６４６、１ ６９４、

１ ４３５、１ ３５０、１ ０３７、９４８。

３結(jié)果與討論

根據(jù)Ｐｒｅｌｏｇ規(guī)則［３，４］α－羰基酸酯的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象是兩個(gè)羰基是反平行、共平面的，大基團(tuán)處于兩個(gè)羰基所在的平面中，格氏試劑主要從空間位組較小的－Ｈ基團(tuán)所在一方，因此得到以Ｒ－構(gòu)型過(guò)量的產(chǎn)物。在丙酮酸分子中引入手性冰片基成酯后，使原來(lái)丙酮酸中羰基與格氏試劑的反應(yīng)具有不對(duì)稱(chēng)性，水解后得到α－取代乳酸均以Ｒ－構(gòu)型的產(chǎn)物為主。

由表１可知，在鹵代烴中，一般隨著碳鏈對(duì)稱(chēng)性的減弱，空間位阻逐漸增大，產(chǎn)物的立體選擇性也越來(lái)越高，也使得從空間位組大的一端增長(zhǎng)C鏈也就越來(lái)越難。另外，而在環(huán)狀鹵代烴中六元環(huán)椅型結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，空阻大，選擇性要優(yōu)于五元環(huán)。

參考文獻(xiàn)：

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［４］ 葉秀林． 立體化學(xué)［Ｍ］． 北京：高等教育出版社，１９８３．３８９－３９２．