青蒿琥酯治療泰勒焦蟲病的研究進(jìn)展

摘要：青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）是抗瘧藥青蒿素（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）的衍生物，在獸醫(yī)臨床上主要用于治療牛、羊的泰勒焦蟲病（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ）以及雙芽焦蟲病（Double ｂｕｄｓ ｐｉｒｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）。作者對(duì)近２０年來(lái)青蒿琥酯在不同動(dòng)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征、泰勒焦蟲病的臨床治療以及泰勒焦蟲病對(duì)中國(guó)畜牧業(yè)的危害進(jìn)行了總結(jié)。

關(guān)鍵詞：青蒿琥酯；泰勒焦蟲病；臨床癥狀；臨床治療

中圖分類號(hào)：Ｓ８５９．７９＋５；Ｓ８５２．７２＋３ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ 文章編號(hào)：0439－８114（２０11）14－2816-03

Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ ｂｙ Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ

ＺＨＡＮＧ Ｊｉｅ１，２，ＺＨＡＮＧ Ｊｉ－ｙｕ１，ＬＩ Ｂｉｎｇ１，ＺＨＯＵ Ｘｕ－ｚｈｅｎｇ１

（１． Ｌａｎｚｈｏｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ / Key Open Laboratory of New Veterinary Medicine Engineering，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Agricultural Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００５０，Ｃｈｉｎａ；２． Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｇａｎｓｕ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００７０， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ ｉｓ ａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ， and was used ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ tｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ ｏｆ ｃａｔｔｌｅ， ｓｈｅｅｐ ａｎｄ double ｂｕｄｓ ｐｉｒｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ， ｔｈｅ characteristics of ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ artesunate on ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｎｉｍａｌｓ， ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ｄａｎｇｅｒｓ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｈｕｓｂａｎｄｒｙ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｓｔ ｔｗｏ ｄｅｃａｄｅｓ were reviewed．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： aｒｔｅｓｕｎａｔｅ； tｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ； ｃｌｉｎｉｃａｌ symptom； ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

泰勒焦蟲病（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ）又稱為血孢子蟲病，是由泰勒科（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｉｄａｅ）泰勒屬（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）的原蟲寄生于牛、羊、馬等家畜和其他野生動(dòng)物的紅細(xì)胞內(nèi)及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)而引起的一種惡性侵襲病的總稱［１］。此病是一種季節(jié)性很強(qiáng)的地方性流行病，廣泛流行于許多國(guó)家，我國(guó)主要流行于西北、華北和東北地區(qū)，給養(yǎng)牛業(yè)帶來(lái)了嚴(yán)重的危害。該病多呈急性經(jīng)過(guò)，潛伏期為１４～２０ ｄ，以高熱稽留、貧血和體表淋巴結(jié)腫大為特征，發(fā)病率高，死亡率高［２］，對(duì)畜牧業(yè)的危害程度不亞于某些惡性傳染病，尤其對(duì)調(diào)運(yùn)家畜與引進(jìn)新品種工作造成了嚴(yán)重的威脅。迄今為止，臨床上該病的治療仍然面臨不少問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外的科研工作者為此進(jìn)行了大量的試驗(yàn)研究，然而有效的藥物不多。青蒿素（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是被國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的抗瘧有效藥；青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）是青蒿素的水溶性衍生物，其化學(xué)名稱為二氫青蒿素－１０－α－琥珀酸單酯，分子式為 Ｃ１９Ｏ８Ｈ２８，分子量３８４．４３。大量研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯具有廣泛的藥理作用，既具有高效、低毒的抗瘧［３，４］和抗腫瘤［５］作用，也是一種廣譜的抗寄生蟲藥物［６，７］；其具有吸收好、分布廣、排泄和代謝快及高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。青蒿琥酯可以配制成任何常規(guī)的制劑形式，給藥非常方便，是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)成功的一種新藥。牛泰勒焦蟲病與人類瘧疾的發(fā)生和機(jī)制極為相似［３］，研究證實(shí)，青蒿琥酯對(duì)泰勒焦蟲病的治療效果相當(dāng)顯著，本文將青蒿琥酯在藥理學(xué)、毒性試驗(yàn)以及治療泰勒焦蟲病的效果等方面做一簡(jiǎn)述，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

１青蒿琥酯的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一，給藥后在動(dòng)物體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物雙氫青蒿素。對(duì)于不同動(dòng)物而言，青蒿琥酯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也不盡相同。

薛明等［８］分別以單劑量（１０ ｍｇ／ｋｇ）給黃牛、單劑量（５ ｍｇ／ｋｇ）給奶牛靜脈注射青蒿琥酯后發(fā)現(xiàn)，黃牛體內(nèi)青蒿琥酯的消除半衰期（Ｔ１／２β）為２９．０５ ｍｉｎ，分布半衰期（Ｔ１／２α）為２．３８ ｍｉｎ；奶牛體內(nèi)青蒿琥酯的消除半衰期（Ｔ１／２β）為３１．４５ ｍｉｎ，藥時(shí)曲線下面積（ＡＵＣ）為２３６．３８ ｍｇ／（Ｌ·ｍｉｎ）；青蒿琥酯在黃牛和奶牛體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫青蒿素，給藥后約４ ｍｉｎ，雙氫青蒿素濃度達(dá)到高峰（Ｔｐ）。Ｚｈａｎｇ等［９］研究還發(fā)現(xiàn)，青蒿素可顯著提高青蒿琥酯活性代謝物雙氫青蒿素的血藥濃度，并延長(zhǎng)其生物半衰期，兩者合用可改善青蒿琥酯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，但其相互作用的機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型屬于單室模型，血中的半衰期為１５．６ ｍｉｎ。

陳芝喜等［１０］運(yùn)用放射免疫分析法，研究了狗口服青蒿琥酯片劑后的血藥時(shí)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯片劑在狗體內(nèi)的血藥時(shí)程為一室線性開(kāi)放式藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，不同劑量（２０ ｍｇ／ｋｇ、４０ ｍｇ／ｋｇ）的吸收相半衰期（Ｔ１／２Ｋａ）分別為３８．７４ ｍｉｎ±９．５４ ｍｉｎ與２５．９３ ｍｉｎ±９．２９ ｍｉｎ，達(dá)峰時(shí)間分別為８０．２８ ｍｉｎ±７．１９ ｍｉｎ與８６．６４ ｍｉｎ±２５．７１ ｍｉｎ。

在健康人體內(nèi)，青蒿琥酯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型屬于雙室開(kāi)放模型，平均清除半衰期（Ｔ１／２β）為３４．２ ｍｉｎ。另外還發(fā)現(xiàn)靜脈注射青蒿琥酯后經(jīng)尿排出的藥量很少，７ ｈ累積排泄量只有劑量的１．８％，說(shuō)明青蒿琥酯從人體內(nèi)消除的主要途徑是代謝轉(zhuǎn)化。

２泰勒焦蟲病的臨床癥狀

泰勒焦蟲病在我國(guó)局部地區(qū)發(fā)病率高，危害也很嚴(yán)重，主要感染黃牛、奶牛、山羊和馬屬動(dòng)物。隨著養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展和畜禽的頻繁交易，泰勒焦蟲病的流行區(qū)域也在不斷擴(kuò)大，發(fā)病率逐漸呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了養(yǎng)牛業(yè)的發(fā)展。

泰勒焦蟲病多為急性經(jīng)過(guò)，該病通過(guò)蜱感染后，潛伏期為１４～２０ ｄ，初期體溫上升至３９．０～４１．８ ℃，呈稽留熱，體表淋巴結(jié)腫大，有痛感，呼吸、脈搏加快，精神不振，食欲不佳，眼結(jié)膜潮紅。隨后當(dāng)蟲體大量進(jìn)入紅細(xì)胞時(shí)，病情加重，食欲銳減或廢絕，垂頭耷耳，肷部下陷，弓腰縮腹，頭彎伏于腹側(cè)。先便秘、后腹瀉，或便秘與腹瀉交替出現(xiàn)，糞便中常帶有黏液，尿頻但無(wú)血尿，體溫升高至４０～４２ ℃。鼻膜干燥，鼻孔流出黏液，流淚。吃土、磨牙、呻吟，表情極為痛苦，迅速消瘦，神態(tài)異常沉郁，肌肉震顫，走路搖擺［１１］。

病畜在剖檢時(shí)，最主要的病理變化表現(xiàn)為脾臟明顯腫大、脾髓軟化，呈暗紅色；腎臟呈棕黑色，質(zhì)地變脆；血液稀薄，色淡、凝血不全［１２］。

３青蒿琥酯對(duì)泰勒焦蟲病的治療應(yīng)用進(jìn)展

泰勒焦蟲的傳播媒介為蜱，因此通過(guò)滅蜱、阻斷傳播途徑，對(duì)防治泰勒焦蟲病十分必要。對(duì)于已感染泰勒焦蟲的病畜，臨床治療藥物主要有貝尼爾、磷酸氯喹、青蒿琥酯、黃色素和咪唑苯脲等。臨床上最常用的為貝尼爾，但貝尼爾注射給藥副作用較大，臨床使用受到一定的影響。而青蒿琥酯為黃花蒿的提取物青蒿素的衍生物，具有高效低毒等特點(diǎn)，對(duì)于牛、羊泰勒焦蟲病具有良好的治療效果，但目前面臨的主要問(wèn)題為臨床僅有口服片劑，給藥次數(shù)多，其他劑型和長(zhǎng)效性問(wèn)題還沒(méi)有得到解決。

３．１對(duì)人工感染泰勒焦蟲病的治療效果

用青蒿琥酯治療人工感染牛環(huán)形泰勒焦蟲病的研究［１３］發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯療效優(yōu)于黃色素、貝尼爾等常用化學(xué)藥物，而且無(wú)副作用，易于推廣。紅細(xì)胞染蟲率在用藥２ ｄ后降至１％以下；體溫在停藥后１ ｄ降至常溫；可視黏膜和尾根皮膚的出血斑點(diǎn)逐漸消失，反芻、食欲漸漸恢復(fù)，７ ｄ內(nèi)基本恢復(fù)。較之黃花蒿治療組，病牛紅細(xì)胞染蟲率下降速度、臨床癥狀恢復(fù)等均較快。為在臨床上推廣應(yīng)用，筆者還對(duì)青蒿琥酯的安全性進(jìn)行了探討，當(dāng)用量增至臨床治療量的４倍時(shí)，牛的體溫、心跳、呼吸、反芻、食欲、體重及血常規(guī)和部分血液生化指標(biāo)均未見(jiàn)異常，證明臨床應(yīng)用量安全無(wú)副作用。

３．２臨床治療效果

３．２．１青蒿琥酯治療牛泰勒焦蟲病的臨床效果岳治權(quán)等［１４］為了尋找治療牛環(huán)形泰勒焦蟲病的特效藥物，在１９８０年７月，首次用新鮮青蒿治愈了兩例自然發(fā)病的患牛；而后又于１９８２年報(bào)道了對(duì)１８頭自然感染病牛經(jīng)用新鮮青蒿治療后，全部痊愈；病例經(jīng)過(guò)２～６ ｄ的治療，紅細(xì)胞染蟲率均可下降至１％以下，感染強(qiáng)度亦隨之下降；經(jīng)過(guò)２～４ ｄ的治療，配子體變形、變色、體積逐漸變小；用藥前病牛的體溫多在４０ ℃以上，有的接近４２ ℃，一般經(jīng)過(guò)１～２ ｄ的治療，病牛體溫可降至常溫，此后一直維持在常溫范圍內(nèi)；經(jīng)過(guò)２～７ ｄ的治療，所有患牛的食欲、反芻基本可恢復(fù)正常。試驗(yàn)期間，病牛的結(jié)膜、尾根皮膚再未出現(xiàn)新的出血點(diǎn)，而已有的出血點(diǎn)從第五天起被吸收、結(jié)痂。在青蒿琥酯治療牛環(huán)形泰勒焦蟲病試驗(yàn)結(jié)果中，又進(jìn)一步證實(shí)了青蒿素及其衍生物（青蒿琥酯）是黃花蒿抗焦蟲的有效成分。

劉宗漢等［１５］對(duì)１３１例環(huán)形泰勒焦蟲病的患病奶牛，以青蒿酯３～５ ｍｇ／ｋｇ劑量進(jìn)行治療，其治愈率高達(dá)９９．２４％，療程僅為３．４７ ｄ±０．７５ ｄ。另?yè)?jù)資料報(bào)道，用青蒿琥酯治療環(huán)形泰勒焦蟲病，病牛體溫降至３９ ℃以下需要２．１２ ｄ±０．５１ ｄ，食欲基本恢復(fù)正常需要３．１７ ｄ±０．７５ ｄ，反芻基本恢復(fù)正常需要３．１７ ｄ±０．８８ ｄ，紅細(xì)胞染蟲率降至１％以下需要３．４７ ｄ±０．７５ ｄ。

另有報(bào)道顯示［１６］，使用中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所研制的抗血孢子蟲病新藥焦蟲凈（有效成分為青蒿琥酯）治療奶牛環(huán)形泰勒焦蟲病５８例，其中痊愈５６例，死亡２例，臨床治愈率達(dá)９６．５５％，療程僅為３～４ ｄ。且焦蟲凈的使用非常方便，尤其適用于基層畜牧獸醫(yī)站及個(gè)體奶牛養(yǎng)殖戶。

３．２．２青蒿琥酯治療羊泰勒焦蟲病的臨床效果文占元等［１７］用青蒿酯治療羊泰勒焦蟲病，給藥后，紅細(xì)胞染蟲率迅速下降，經(jīng)１～２ ｄ治療后，病羊精神明顯好轉(zhuǎn)，食欲、反芻、瘤胃蠕動(dòng)等基本正常，腫脹的肩前淋巴結(jié)縮小，平均２．２ ｄ治愈，治愈率為９４．７％。擴(kuò)大試驗(yàn)，也收到了良好的治療效果，臨床治愈率為９４．１％。在岳治權(quán)等［１８］用青蒿酯對(duì)羊泰勒焦蟲病進(jìn)行治療的試驗(yàn)中，用量為１０ ｍｇ／ｋｇ體重，首次倍量，１２ ｈ 1次，常水灌服，共收治自然感染該病的羊３６例，結(jié)果除1例因肺部感染嚴(yán)重死亡外，其余３５例平均２．２ ｄ達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，臨床治愈率為９７．２２％，并且其紅細(xì)胞染蟲率由治療前的１７．８７％迅速降低到１％以下。馬紹林等［１９］對(duì)１２０只患血孢子蟲病羊用青蒿琥酯和貝尼爾進(jìn)行了治療，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯較貝尼爾治愈所需的時(shí)間短、治愈率高、成本低廉，且用藥劑量低，對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)性能（體增重）影響程度小，推薦用藥劑量為４．４～４．８ ｍｇ／ｋｇ體重。薛明等［２０］也報(bào)道，用青蒿琥酯治療羊焦蟲病療效顯著。研究表明［２１］，焦蟲凈能有效的治療羔羊血孢子蟲病，且治愈所需的時(shí)間短，治愈率較高，成本較低。

我們使用本實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)的青蒿琥酯納米乳治療羔羊的泰勒焦蟲病，參試共８１９只羊，分別設(shè)立青蒿琥酯高劑量組、中劑量組、低劑量組、青蒿琥酯原藥對(duì)照組及貝尼爾藥物對(duì)照組、空白對(duì)照組，進(jìn)行治療有效率和病死率的比較；結(jié)果顯示，治療有效率分別為高劑量組８６．７％、中劑量組８５．０％、低劑量組７５．０％、青蒿琥酯原藥對(duì)照組８５．０％、貝尼爾對(duì)照組７２．０％、空白對(duì)照組２３．６％；病死率分別為高劑量組１３．３％、中劑量組１５．０％、低劑量組２５．０％、青蒿琥酯原藥對(duì)照組１５．０％、貝尼爾對(duì)照組２８．０％、空白對(duì)照組７６．４％，各對(duì)照組之間的差異非常顯著，并且以青蒿琥酯納米乳高劑量組、中劑量組的治療效果最好，而且采用青蒿琥酯納米乳治療劑量的一半提前進(jìn)行預(yù)防，能顯著降低羔羊泰勒焦蟲病的發(fā)生率和死亡率。

４展望

泰勒焦蟲病作為一種危害嚴(yán)重的蜱傳染性血液原蟲病，其預(yù)防的關(guān)鍵在于有效的滅蜱，主要方法有人工捕捉、藥物殺滅、圈舍消毒，其中藥物殺滅為最主要的滅蜱方式，動(dòng)物醫(yī)藥市場(chǎng)上目前用于滅蜱的藥物主要是長(zhǎng)效阿力加注射液和滅蜱靈油劑，但是這些藥物易產(chǎn)生抗藥性，且對(duì)環(huán)境污染較大，因此研發(fā)新型的滅蜱藥物成為防治該病的關(guān)鍵，同時(shí)研究家畜體外寄生蟲的免疫機(jī)理、研制分子疫苗以防治體外寄生蟲感染也是一個(gè)重要途徑。

青蒿琥酯作為青蒿素的水溶性衍生物，在治療泰勒焦蟲病上具有療效高、療程短、安全無(wú)副作用、醫(yī)療費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，但由于青蒿琥酯本身的理化性質(zhì)，難溶于水與油，故很難制成液體制劑，目前使用的青蒿琥酯劑型主要是片劑和粉針劑。其片劑不能克服肝臟的首過(guò)效應(yīng)，吸收程度很差，而粉針劑需要專用溶媒溶解，臨床使用時(shí)十分不方便，并且其吸收快，消除也快，因此改進(jìn)青蒿琥酯的現(xiàn)有劑型顯得尤為重要。微乳作為一種新型給藥系統(tǒng)，具有穩(wěn)定、吸收快、靶向給藥的特點(diǎn)，并且可以增加藥物的溶解度，提高其生物利用率。因此可利用納米乳給藥系統(tǒng)以改進(jìn)青蒿琥酯的現(xiàn)有劑型，從而解決青蒿琥酯現(xiàn)有劑型的缺陷。

青蒿素是我國(guó)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，也是我國(guó)惟一獲得國(guó)際認(rèn)可的抗瘧新藥，已成為世界衛(wèi)生組織推薦的治療瘧疾的理想藥物。因此，青蒿琥酯可以作為治療泰勒焦蟲病的高效低毒新藥進(jìn)行擴(kuò)大應(yīng)用。

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［２０］ 薛明，夏文江． 青蒿素及其衍生物的藥理研究與應(yīng)用［Ｊ］． 中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，１９９２（４）：１６－１８．

［２１］ 楊立，許開(kāi)云． 焦蟲凈防治羔羊血孢子蟲病［Ｊ］． 中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，２００６（１）：４７．

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