HPV感染及HPV檢測的臨床意義

宮頸癌是較常見的婦科惡性腫瘤，全球每年新發病例約50萬，死亡例數約25萬，在一些發展中國家甚至已居于女性癌癥死亡率首位。自從20世紀70年代Zur Hausen等從宮頸癌標本中發現了HPV DNA以來，人們在HPV、HPV相關疾病及HPV預防性疫苗等研究方面已經取得了很大的進展。近年來宮頸癌發病出現年輕化趨勢，這主要與人類乳頭瘤病毒感染增多有關。因此，HPV檢測在臨床發現、隨訪觀察HPV感染者有重要的意義。

HPV感染

HPV是一種嗜黏膜和皮膚上皮的DNA病毒，包括早期基因(E)區、晚期基因(L)區和長控制區(LCR)3部分。目前已知的HPV型別有120多種，其中約35種涉及生殖道感染，約20種與腫瘤相關。根據與宮頸癌和癌前病變的聯系將HPV進行了分型，根據發生危險性高低分為低危型HPV和高危型HPV。低危型HPV包括HPV6、11、42、43和44型，低危型HPV感染可引起良性或低度宮頸細胞變化、生殖器疣和復發的呼吸道多發性乳頭瘤病。高危型HPV包括HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、69、73、82型等，可導致低度宮頸細胞異常，高度宮頸細胞異常(癌癥的前兆)和肛門生殖器癌。在99%的宮頸癌中可檢測到高危型HPV，而全世界近70%的宮頸癌是由HPV16和18亞型導致的。而不同地區感染的HPV類型不同，HPV31、33型在歐洲最常見，HPV45型在非洲西部很常見，而HPV39、59型僅在美洲的中部和南部出現，HPV52、58型則在中國婦女中檢出率較高。研究發現，HPVl6、18、58、59型為鱗癌的常見類型，HPVl8型則為腺癌、腺鱗癌和小細胞癌的常見類型，HPVl6型在腺癌中所占的比例也較高。

HPV病毒通過受損的上皮組織進入基底層細胞，其復制周期受到嚴格的調節，并依賴于病毒編碼的蛋白質和宿主上皮細胞的分化程度。大多數的HPV感染能夠被宿主自行清除，只有一小部分高危型HPV由于病毒基因發生突變或宿主的免疫防御機制發生缺陷等原因持續或反復存在，繼而發展為子宮頸癌。HPV病毒DNA以兩種形式存在于感染細胞中：①游離于宿主細胞染色體外，常見于低危型HPV感染；②與宿主細胞染色體相整合，常見于高危型HPV感染。高危型HPVDNA整合人宿主細胞基因組中在HPV誘導形成子宮頸癌的過程中起了關鍵作用，另外，端粒酶的激活、HPV病毒逃逸機制等也在高危型HPV致癌過程中發揮了很大的作用。女性感染HPV主要是通過性行為，初次性交年齡過早是HPV感染的高危因素。而吸煙、社會經濟、衛生狀況、口服避孕藥、初次分娩年齡過早、HIV或其他性傳播感染(例如皰疹病毒或沙眼衣原體)等因素亦會通過各種途徑增加感染HPV的風險，協同促進了CIN及子宮頸癌的發生。

HPV檢測的臨床意義

篩查宮頸癌及其癌前病變：目前，許多國家已將HPV檢查列為宮頸癌及癌前病變常規篩查計劃指標，歐洲婦產科傳染科協會已將HPV的檢測列為官頸癌的普查項目，與宮頸液基細胞學聯合用于年齡在30歲以上婦女的宮頸癌篩查中，目前正在進行大規模評估；美國癌癥協會也將HPV檢測與TCT檢查相結合用于30歲以上的婦女普查，兩種檢查均陰性，每3年復查1次；若HPV陽性，每1年復查1次。應用HPV檢測發現高級別鱗狀上皮內瘤變的敏感度95.49%，特異度34.85%，陽性預測值37.13%，陰性預測值95.04%。HPV檢測具有較高的陰性預測值，可預測發病風險。

ASCUS患者的分層管理：2006年美國陰道鏡及宮頸病理協會(ASCCP)頒布的宮頸病變循證醫學指南中提出，ASCUS的6個月復查1次的宮頸細胞學、HPV檢測、立即陰道鏡檢查均是管理ASCUS患者的安全有效的方法。鑒于HPV是宮頸癌及其癌前病變的主要病因，所以我們可以利用TCT檢查剩余的樣本檢測HPV，能及早檢測出ASCUS患者中存在CIN Ⅱ及CIN Ⅲ，甚至是宮頸癌的患者，做到了對ASCUS分層管理，以減少不必要的檢查和過度治療。對于細胞學診斷ASCUS的患者，如果HR-HPv陽性建議行陰道鏡檢查；如HR-HPV檢測陰性，可每6個月行細胞學復查或每12個月行HPV檢測。

CIN Ⅱ、Ⅲ治療后殘留或復發病變的預測及隨訪：有研究顯示，HPV對預測疾病殘留和復發的敏感性分別為81%和100%，陰性預測值為96%和100%。且HPV檢測較單純細胞學檢查對術后復發或殘留具有更高的敏感性。HPV的分型檢測在隨訪中有助于判斷高危亞型的持續感染還是新亞型的新型感染；是多型混合感染還是單獨亞型病毒感染。在HPV感染隨訪中除重視某一些高危亞型的持續感染外，術后HPVl6型持續陽性時還應警惕宮頸癌復發及CIN的復發及進展。

HPV疫苗的療效評價：目前HPV的預防性疫苗已逐漸問世，治療性疫苗尚在研究中。但預防性疫苗對型的特異性較高，型間交叉反應少，預防功能局限，價格昂貴，及其安全性問題等，如何大范圍應用于臨床，仍有很多工作需要去完善。所以HPV檢測在臨床工作中對預防性疫苗的療效評價有重要意義。

由于HPV與宮頸癌間關系的明確，使宮頸癌成為目前腫瘤中惟一病因明確，可以早期預防和治療、可以徹底根除的癌癥。隨著科學研究的深入，對HPV檢測的大量普及、HPV疫苗的開發，終將在HPV感染的預防和治療上有很大的進展。所以，HPV檢測有重要的臨床意義，需要按照宮頸疾病的診斷規范，做好宣傳教育等防癌保健工作，有效地預防HPV的感染和傳播，減少宮頸癌的發生，提高人類生存質量。

參考文獻

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