拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治療中耐藥的預(yù)防與對(duì)策

拉米夫定(Lamivudine，LAM)已在世界范圍內(nèi)廣泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治療。其最大問(wèn)題是需要長(zhǎng)期治療，而長(zhǎng)期治療又不可避免地發(fā)生乙肝病毒(HBV)變異耐藥風(fēng)險(xiǎn)；但經(jīng)過(guò)大量長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的考驗(yàn)，LAM抗病毒療效確切、起效快、安全性好，價(jià)格便宜。因此如何合理使用、預(yù)防和對(duì)付LAM耐藥，成為治療CHB面臨的一個(gè)新問(wèn)題，現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)對(duì)此綜述如下。

LAM在CHB抗病毒治療中的臨床應(yīng)用

作用機(jī)制：LAM為胞苷類(lèi)似物，作用位點(diǎn)在乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶，通過(guò)與三磷酸脫氧胞苷(dCTP)競(jìng)爭(zhēng)整合入DNA鏈并導(dǎo)致其合成終止而發(fā)揮抑制HBV復(fù)制作用［1］。其特點(diǎn)是對(duì)HBV抑制能力強(qiáng)、起效快。能迅速減少血液和肝臟病毒載量，減輕炎癥壞死，促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換，從而減輕和延緩CHB患者肝纖維化和肝硬化的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率。

不良反應(yīng)：可有輕微頭痛、一過(guò)性嗜睡、惡心、疲乏、肝區(qū)不適等，但發(fā)生率較低，患者可較快適應(yīng)和耐受；停藥過(guò)早(＜6個(gè)月)易致停藥反跳，過(guò)量可致肌痛、關(guān)節(jié)痛、橫紋肌溶解等，過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)。

LAM在CHB抗病毒治療中的臨床應(yīng)用：綜合文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)：①對(duì)HBeAg(+)患者，口服LAM 100mg/日可迅速抑制HBVDNA水平，連續(xù)用藥1年轉(zhuǎn)陰率可達(dá)78%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高。治療1～4年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為16%～22%、29%、40%、47%；并可明顯改善肝組織學(xué)［2，3］。有研究顯示，在HBeAg(+)患者中，達(dá)到治療終點(diǎn)療效及其療效持續(xù)性與基線(xiàn)ALT水平呈正相關(guān)，與基線(xiàn)HBVDNA水平呈負(fù)相關(guān)［4］。ALT＞2×ULN(正常值上限)和＞5×ULN患者3年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為40%和60%。劉翔等報(bào)告［5］，用LAM、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)對(duì)治療120例HBeAg(-)患者隨機(jī)依次分4組治療72周觀察，結(jié)果：48周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為：70%、50%、90.3%、86.7%；72周時(shí)分別為：60%、73%、93%、93.3%。表明在治療HBeAg(-)患者中，LAM療效明確但耐藥率高，ADV起效慢耐藥率低，ETV和LDT起效快作用強(qiáng)。②對(duì)乙肝肝硬化患者治療：劉晶晶等用常規(guī)治療(保肝、利尿劑、血漿、蛋白等)100例作對(duì)照組［6］，治療組69例在此基礎(chǔ)上加用核苷類(lèi)似物(其中LAM41例)治療2年。結(jié)果對(duì)照組HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為9%、10%；治療組分別為52.1%和78%；死亡率：對(duì)照組Child-Pugh C級(jí)28例，死亡13例(46.3%)；治療組Child-Pugh C級(jí)20例，死亡6例，為30%；均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另唐公恩報(bào)導(dǎo)治療68例失代償期乙肝肝硬化患者［7］，在綜合保肝及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分別加用LAM+ADV聯(lián)合治療22例，對(duì)照組A23例加用LAM和對(duì)照組B23例加用ADV，治療1年，比較HBVDNA轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果治療組81.8%，對(duì)照組A43.5%，對(duì)照組B47.8；肝功能Child-Pugh評(píng)分各組均有明顯改善，其中治療組6.8±1.4分，對(duì)照組A 7.4±1.9分，對(duì)照組B 7.2±1.5分；提示LAM+ADV聯(lián)合用藥可提高療效且不易產(chǎn)生耐藥。③對(duì)重型肝炎的治療：抗病毒治療可以明顯降低重型肝炎的發(fā)病率和死亡率。Yu等應(yīng)用LAM治療80例急性重型乙肝［8］，結(jié)果顯示，LAM治療組病死率7.5%(3/40)，對(duì)照組25%(10/40)。米立軍等治療64例慢性重型乙肝［9］，對(duì)照組27例應(yīng)用甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等常規(guī)對(duì)癥支持療法，治療組在此基礎(chǔ)上加用LAM 100mg/日，用藥1年以上，觀察治療前、后ALT、凝血酶原時(shí)間(PT)、HBVDNA定量、血清總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)等變化，結(jié)果治療組治療后TBil、ALT、PT及HBVDNA定量均有明顯降低，而ALB則明顯升高；病死率：治療組29.7%，對(duì)照組74.1%，有顯著差異。④對(duì)CHB所致的肝纖維化治療，LAM可有效的抑制HBV復(fù)制，延緩或阻斷肝纖維化的進(jìn)程。

HBV對(duì)LAM耐藥的形成和臨床耐藥狀況

HBV是高度變異病毒。其在復(fù)制過(guò)程中由于缺乏自我糾正功能，因此極易發(fā)生變異。通常這些變異絕大多數(shù)不在關(guān)鍵位點(diǎn)上，生物學(xué)意義不大。只有針對(duì)免疫或藥物攻擊發(fā)生的變異才導(dǎo)致耐藥。當(dāng)LAM長(zhǎng)期作用于P區(qū)關(guān)鍵位點(diǎn)后，HBV為逃避攻擊而發(fā)生突變，最常見(jiàn)的是M204V/I單點(diǎn)突變或合并L180M的聯(lián)合突變。即聚合酶中的酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)基序變異，204位上的蛋氨酸(M)被纈氨酸(V)或亮氨酸(I)取代，形成YVDD或YIDD變異。YMDD變異通常發(fā)生在LAM治療6個(gè)月后，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增高。治療1、2、3、4年變異發(fā)生率分別為14%、38%、49%和66%［10］。從最初的基因變異，逐漸演變成中級(jí)的病毒學(xué)耐藥，最后到臨床耐藥是一個(gè)進(jìn)化升級(jí)過(guò)程。基因耐藥階段［11］，變異病毒株含量少，僅能通過(guò)基因檢測(cè)得知，隨著變異病毒株不斷復(fù)制，血清HBVDNA反彈升至103～106copy/ml時(shí)即演變到病毒學(xué)耐藥階段，此時(shí)尚未造成肝功異常和肝組織損傷，當(dāng)血清HBVDNA繼續(xù)反彈＞106copy/ml時(shí)，可出現(xiàn)肝功能異常和肝組織損傷，即升級(jí)到臨床耐藥階段。

HBV對(duì)LAM耐藥的預(yù)防及對(duì)策

首先是提高對(duì)耐藥認(rèn)識(shí)，別把耐藥妖魔化，耐藥是可防可治的，關(guān)鍵在預(yù)防。在治療有效的情況下耐藥的發(fā)生率是較低的。耐藥通常發(fā)生在抗病毒治療效果較差和依從性較差的患者，對(duì)此要特別注重檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)變異并及時(shí)調(diào)整治療方案。

嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免不必要的治療。ALT水平和HBVDNA載量是選擇適應(yīng)癥的主要依據(jù)。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南2010版》具體規(guī)定一般適應(yīng)證：①HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA≥105拷貝/ml(相當(dāng)于20000IU/mL)；HBeAg陰性，HBVDNA ≥104拷貝/ml(相當(dāng)于2000IU/mL)；②ALT≥2ULN；③ALT＜2ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

歐美及亞太肝病學(xué)會(huì)(2009年)提出的具體指征：①HBeAg陽(yáng)性患者，HBVDNA≥20000IU/ml(1IU/ml≈5.6Copies/ml)，ALT≥2ULN；②HBeAg陰性患者，HBVDNA≥2000IU/ml，ALT≥2ULN；③肝硬化患者，HBVDNA≥2000IU/ml。

優(yōu)選患者，選擇最佳治療時(shí)機(jī)。根據(jù)適應(yīng)癥和患者具體情況(性別、年齡、感染途徑、病毒基因型、病程長(zhǎng)短、機(jī)體免疫狀態(tài)、臨床類(lèi)型、肝臟病變程度、ALT水平、HBVDNA載量、經(jīng)濟(jì)條件等)選擇最合適的患者實(shí)施個(gè)體化治療，以達(dá)療效最大化。另外，選擇治療時(shí)機(jī)也很重要：當(dāng)ALT持續(xù)或間歇升高≥2～10ULN時(shí)，肝臟炎癥反應(yīng)明顯，此時(shí)機(jī)體免疫功能啟動(dòng)，處于免疫清除期，抗病毒治療效果顯著。而在免疫耐受期ALT處于正常或輕微升高，肝臟炎癥輕微或無(wú)，免疫功能耐受，對(duì)HBV感染“熟視無(wú)睹”，療效則差。

耐藥的監(jiān)測(cè)：要定期對(duì)HBVDNA、ALT、血清標(biāo)志物等的檢測(cè)，前3個(gè)月應(yīng)每個(gè)月查1次，此后每3個(gè)月查1次。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)抗病毒治療過(guò)程中24周是關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)［12］。此時(shí)如果測(cè)得患者HBVDNA≤103拷貝/ml，說(shuō)明療效理想，出現(xiàn)耐藥風(fēng)險(xiǎn)低，可以繼續(xù)LAM單藥治療；如果HBVDNA≥103拷貝/ml，就表示出現(xiàn)了病毒學(xué)耐藥，應(yīng)及時(shí)加藥或調(diào)整治療方案。

對(duì)LAM耐藥的處理：①首先要確認(rèn)患者服藥的依從性，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間脫落服藥的患者應(yīng)當(dāng)恢復(fù)規(guī)范治療。②進(jìn)行耐藥基因突變和HBVDNA水平檢查，鑒別是初始治療無(wú)應(yīng)答還是病毒耐藥，當(dāng)HBVDNA反彈出現(xiàn)陽(yáng)性(≥103拷貝/ml)應(yīng)及時(shí)加藥。③對(duì)LAM耐藥挽救治療：目前國(guó)內(nèi)外均建議用LAM加ADV聯(lián)合治療［13］。對(duì)ADV有不良反應(yīng)或腎功能明顯不全，考慮改用替諾福韋(TDF)聯(lián)合治療，或改用ETV治療，但劑量應(yīng)加倍。

提高患者治療依從性，用足療程。要認(rèn)識(shí)到CHB得難治性和長(zhǎng)期性，做好醫(yī)患溝通與配合，樹(shù)立信心實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)，規(guī)范用藥。對(duì)治療終點(diǎn)，目前共識(shí)是：持久的e抗原血清轉(zhuǎn)換，即e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常后繼續(xù)鞏固治療至少6～18個(gè)月甚至更長(zhǎng)，如仍能保持上述指標(biāo)，方可考慮停藥觀察。

目前在我國(guó)批準(zhǔn)上市的核苷類(lèi)藥有LAM、ADV、ETV、LDT四種，都可作為一線(xiàn)藥選擇。其中LAM應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)、最為廣泛，耐藥發(fā)生率也最高。ADV抑制病毒能力較弱，起效較慢，但耐藥發(fā)生率較低，對(duì)LAM耐藥株有效，是聯(lián)合LAM治療耐藥的“黃金搭檔”。ETV是目前作用最強(qiáng)、耐藥發(fā)生率最低的核苷類(lèi)藥，對(duì)于e抗原陽(yáng)性和陰性及肝硬化患者，應(yīng)用ETV治療48周后HBVDNA都可控制在300拷貝/ml以下［14］，但價(jià)格較貴。LDT具有較LAM更快速、更強(qiáng)的抑制能力和較高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，治療52周是HBVDNA轉(zhuǎn)陰率61%，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率31%，耐藥發(fā)生率5%。除ADV外，LAM、ETV、LDT這3種藥都有相同的耐藥位點(diǎn)，因此要避免單藥之間的轉(zhuǎn)換，以LAM耐藥為例，加用ADV聯(lián)合治療，療效優(yōu)于換藥。

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