妊娠期禁用藥物與胎兒致畸評價

自20世紀60年代妊娠期服反應停致海豹肢畸形事件發生后，妊娠期使用藥物備受關注。統計結果表明，2%的新生兒重要器官和次要器官的畸形與孕婦長起濫用藥物有一定關系，尤其在妊娠早3個月內更為重要。藥物的致畸作用與藥物的種類、用藥時期的孕(胎)齡，藥物的劑量及用藥時間的長短，藥物的毒性物理化學特性及孕婦吸收能力等因素密切相關［1］。本文就妊娠期禁用藥物與致畸評價綜述如下。

妊娠各期禁用藥物

妊娠早期：指妊娠受精15天～妊娠3個月左右，在該期中最易致使胎兒畸形的時間是從受孕第2周～第8周末，在這段時間內是胎兒器官形成的關鍵期。畸形主要發生在器官形成期，從第9周始，致畸藥物則影響著胎兒的生長發育和器官結構的完全性，特別是大腦的發育。在妊娠早期禁用的藥物有：含乙醇的制劑、大部分活病毒疫苗、碘、糖皮質激素、甲硝唑、替硝唑、利福平、氯喹、乙胺嘧啶、金剛烷胺、齊多夫定、干擾素、利巴韋林、碘苷、阿糖腺苷、丙咪嗪、苯妥英鈉、巴比妥類藥物、利眠寧、安定、氟哌叮醇、右美沙芬、苯丙胺、奮乃靜、速尿、香豆素類抗凝藥、抗腫瘤藥、抗甲狀腺等藥物。

上述藥物中，含乙醇制劑的致畸作用是干擾胎盤血液循環，導致胎兒宮內乏氧，損害胎兒腦組織。同樣，乙醇的代謝產物亦可致畸。乙醇致胎兒的畸形表現為異常面容、肢體畸形或心臟畸形。活病毒疫苗可破壞剛形成的胚胎細胞。碘可致先天性甲狀腺腫大、甲狀腺機能低下。糖皮質激素增加發生腭裂的危險性，可致無腦兒、并指畸性、死胎、成骨遲緩［2］。甲硝唑由于減少細菌繁殖的機制是細菌的基因突變率增加。對某些動物有致畸，推測對人胚胎有致畸和致癌作用，國內文獻資料建議禁用［3］。替硝唑也禁用于妊娠早期。氯喹可致耳聾、腦積水、腎畸形、死胎。乙胺嘧啶、TMP都是二氫葉酸還原酶抑制劑，易致機體內葉酸缺乏，致神經管畸形發病率明顯增加。抗病毒藥物齊多夫定、干擾素、利巴韋林等在妊娠早期有致畸作用。金剛烷胺、碘苷和阿糖腺苷對細胞毒性大，動物實驗有致畸作用。苯海拉明可致唇裂。速尿可致內耳聽神經損傷。香豆素抗凝劑妊娠早期服用可致畸、軟骨發育不良、顱內出血、死胎、先天性失明；妊娠晚期使用可致小頭胎兒畸形或胎盤倒置。巴比妥類藥物可致四肢畸形、肝腦缺損。右美沙芬對胎兒致畸。利福平具有肝臟毒性，對某些動物有致畸，并可以通過胎盤，有引起胎兒低纖維蛋白原癥的個別報道。鈣通道阻滯劑如硝苯地平，動物實驗表明可致早期流產。抗腫瘤藥物在妊娠早期可致多種畸形、流產和死胎。抗甲狀腺藥物如他巴唑、丙基硫氧嘧啶在妊娠56天以后使用，可致胎兒甲狀腺機能減退。

妊娠中晚期：指妊娠4～9個月，此期胎兒已逐漸發育成熟，但許多臟器功能尚不健全，不具有完全代謝和排泄藥物的能力。該期避免使用的藥物有：磺胺類藥物、阿司匹林、新生霉素、呋喃呾叮、噻嗪類利尿藥、麥角堿類、峻瀉藥、氯霉素、奎寧和奎尼丁等。

上述藥物中，磺胺類藥物和阿司匹林及新生霉素都可將胎兒的膽紅素置換出來，使游離膽紅素進入胎兒腦內，可能造成核黃疸，及至出生后患兒出現嗜睡、肌張力低下、椎體外系傳導障礙等癥狀。在妊娠早期服用阿司匹林致腎畸形、中樞神經損害、發育障礙、新生兒紫癜、死胎；在分娩前1周應用，分娩時產婦可出現凝血機制障礙、也易致新生兒出血。對G6PD缺乏癥的新生兒，磺胺類藥物可致新生兒溶血。麥角堿類藥物和峻瀉藥物對子宮平滑肌有收縮作用，可致流產。奎寧和奎尼丁可致新生兒聽力減退。

妊娠期禁用藥物

計劃生育、優生優育是提高國民素質的基本國策。婦女受孕后胎兒在母體內能否健康順利的生長發育，則將受到多種因素的影響，如母體的精神狀態、營養及健康狀況、藥物治療等。孕婦患病時需要及時的接受治療，但應了解所用藥物對胎兒的生長發育及孕婦本身的影響。臨床所用不少藥物經動物實驗和臨床證明對胎兒可產生多種不利影響，如影響胎兒的正常發育、導致畸胎、胎兒藥物中毒及死胎或流產等。妊娠的前3個月，是胚胎器官和臟器的分化時期，最易受到藥物的影響引起胎兒畸形。

有些藥物在整個妊娠期都應禁用。如氯霉素可抑制骨髓生長，且有肝臟損害，有致畸作用。四環素早期用藥可致手指畸形、先天性白內障、長骨發育不良、肝腎功能障礙、新生兒高膽紅素血癥；在妊娠24周后用藥可使乳牙呈黃褐色。鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那等損害胎兒第八對腦神經，以致出生后發展成先天性聾啞。萬古霉素有耳、腎毒性。多黏菌素具有腎毒性和神經毒性，且能通過胎盤屏障，對生物膜有破壞作用。維甲酸類藥物可致畸。喹諾酮類藥物可通過胎盤屏障，具有抑制軟骨生長作用。動物實驗表明，該類藥物對幼年動物可致軟骨壞死。性激素類藥物中的雄激素可致女性胎兒男性化，己烯雌酚可致胎兒性分化異常、女性青春期發生陰道癌。磺脲類降糖藥能通過胎盤屏障，對胎兒有致畸作用，并致新生兒低血糖。苯妥英鈉可致心臟骨骼發育不全、腭裂、唇裂、胎兒發育遲緩、智力低下、顱面畸形。利眠寧和安定在圍產期應用后，可使新生兒肌張力下降、低溫、呼吸困難、吮吸困難。氯丙嗪使腎及子宮胎盤血供減少，胎兒缺氧，對母兒肝臟有損害 ，可致腦發育不良、視網膜病變［5］。碳酸鋰可致心血管缺陷，妊娠后期應慎用。腎素-血管緊張素類藥物可導致胎兒生長受限、新生兒呼吸窘迫綜合癥。他汀類降脂藥能引起孕婦血清氨基轉氨酶持續升高。嗎丁啉可致生殖毒性。中藥：麝香、斑蝥、水蛭、牤蟲、商陸、巴豆、牽牛、山棱、莪術等。

妊娠期不恰當的使用上述藥物的后果是很危險的，但不是一用藥就會致畸。必須要用上述藥物時，醫師一定要嚴格掌握藥物的適應證、禁忌證；并應注意孕周、藥物劑量、用藥持續時間、病情控制后及時藥。

參考文獻

1 劉娜.妊娠期禁用藥物與致畸評價.醫師進修雜志，1999，8.

2 豐有吉，主編，婦產科學.北京:人民衛生出版社，2005，8.

3 吳鈺，主編.臨床用藥須知.北京:中國醫藥科技出版社，1991:407.