2型糖尿病的病因分析及新的治療方式

糖尿病是常見的內分泌系統疾病，近年來糖尿病的患病率顯著上升，由糖尿病并發癥引起的死亡人數在發達國家已經列第3位(心腦血管和癌癥之后)，糖尿病已成為世界三大疾病之一。

2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足，或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗而導致慢性高血糖的代謝疾病，占糖尿病總數的90%～95%。結合臨床實踐，陳述了2型糖尿病的臨床表現和2型糖尿病的形成因素，并根據其病因提出了新的治療措施。

2型糖尿病的臨床表現

早期患者無明顯癥狀，癥狀出現時，往往發病已有較長時間(可達數年～10余年)。有部份患者始終無癥狀，在常規體檢或糖尿病慢性并發癥就診時才發現。空腹及餐后血糖均明顯升高，有下列典型癥狀。

口渴、多飲、多尿：癥狀都較輕，喝水增多較為常見，但增多程度不大，多尿在老年人常被誤認為是前列腺病、尿路感染、尿失禁等而被忽視。

食欲改變：進食明顯增加的患者，血糖較難控制，已控制者又會明顯升高。老年患者多食癥狀往往不明顯，甚至可出現食欲明顯下降，導致嚴重的營養不良。

體重改變和疲乏：2型糖尿病以肥胖多見，但長期和重癥患者，可出現明顯消瘦。患者感到疲乏，虛弱無力。部分患者經治療后，在血糖控制、尿糖消失、進食增加的情況下，體重反而增加。

皮膚瘙癢：外陰瘙癢，是由于尿糖刺激局部所引起，常見于女陰部。脫水以后皮膚干燥，也可出現皮膚瘙癢，但較少見。

反應性低血糖：2型糖尿病可在長時間內，以反復低血糖為主要表現，常導致誤診。空腹和餐后2小時血糖升高，但在餐后4～5小時，因為胰島素不適當地分泌過多而出現低血糖癥狀。患者有饑餓感、出冷汗、面色蒼白、全身無力、心跳加快，并可有行為改變，嚴重時出現昏迷。

2型糖尿病的形成因素分析

對于2型糖尿病高血糖的成因，過去人們所熟知的僅有胰島β細胞的分泌缺陷、肝糖原輸出增加和肌肉組織葡萄糖攝取減少這三方面。我們則認為，事實上除了這三個方面外，還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程。這些因素包括：①脂代謝紊亂：2型糖尿病患者脂肪組織脂解加強，游離脂肪酸(FFA)水平增加。②腸促胰島素效應減弱：IGT及2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌減少，糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高。③胰島α細胞分泌胰高血糖素增多：2型糖尿病患者基礎胰高血糖素水平增高，會導致基礎肝糖輸出增加。④腎小管對葡萄糖的重吸收增加：腎小管對葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)有關，而2型糖尿病患者的SGLT2增加，葡萄糖重吸收增加。⑤下丘腦對血糖的調控紊亂：下丘腦在調節能量攝入和飲食中發揮著重要作用。研究顯示，與身材較瘦的人比較，肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱，并且達到最大抑制的時間明顯延遲。

將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理“八重奏”。

2型糖尿病的藥物治療

對于人們熟知的2型糖尿病高血糖的成因，治療措施主要是控制飲食、適當增加運動及藥物治療。現就2型糖尿病的藥物治療及新進展做一點概述。

磺脲類藥物：磺脲類藥物是應用最廣泛的一類口服降糖藥，可使70%的病人得到較好的控制，使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低2%，空腹血糖較高及重度肥胖癥患者療效不佳。第一代磺脲類藥物主要有甲磺丁脲。第二代磺脲類藥物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，作用優于第一代；第三代磺脲類藥物有格列美脲。老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用格列吡嗪、格列喹酮，不宜選用降糖作用強的格列本脲；輕、中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長、空腹血糖較高或依從性差的患者可選用格列美脲、格列齊特等。使用此類藥物應先從小劑量、餐前30分鐘服用，低血糖是此類藥物的主要不良反應，在使用中應注意防止發生。

雙胍類藥物：雙胍類藥物能促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速無氧酵解；增強胰島素的敏感性，促進與受體的結合，并有促進受體后效應，改善胰島素抵抗；抑制葡萄糖吸收，降低餐后血糖；抑制肝糖原異生，降低肝糖原輸出；降低極低密度脂蛋白、甘油三酯水平，降低脂肪酸氧化率；有效控制體重等。單用不引起低血糖，可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白，對肥胖患者可作為一線藥物，對非肥胖患者單用磺脲類藥物降糖效果不好，可聯用雙胍類。與胰島素聯用以減少胰島素用量。常用藥物為二甲雙胍，口服從小劑量開始，餐間或餐后服用可減少胃腸道反應。

α-葡萄糖苷酶抑制劑：葡萄糖苷酶抑制劑可競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，防止1，4糖苷鍵水解，使多糖、雙糖水解產生葡萄糖的速度減慢，血糖峰值降低，因而主要降低餐后血糖。主要代表藥物有阿卡波糖和伏格列波糖。

噻啶烷二酮類藥物：噻唑烷二酮類是一類新型胰島素增敏劑，作為體內過氧化物酶體增長因子活化受體激動劑，減弱胰島素抵抗，干預胰島β細胞受損病程，達到降糖與降低血管并發癥危險的治療目的，不刺激胰島素分泌，單用不引起低血糖。主要代表藥物有曲格列酮、羅格列酮，可引發肝功損害、體重增加、低血糖等副作用。

餐時血糖調節劑：新型的短效口服促胰島素分泌新藥，以細胞為介導的餐時血糖調節劑，通過與不同的受體結合以關閉β-細胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使β-細胞去極化，打開鈣通道，使鈣內流增加，誘導β-細胞分泌胰島素。具有吸收快、起效快、代謝快的特點。主要代表藥物有瑞格列奈、那格列奈，肝、腎毒性小，對β-細胞衰竭、糖尿病酮癥酸中毒及嚴重肝、腎損害禁用。

胰島素：胰島素是機體內唯一降低血糖、促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素，胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生。胰島素治療策略應盡可能地模擬生理胰島素分泌規律，監測病情，按治療反應和需要合理設計和調整胰島素方案及用量。不良反應最常見的是低血糖反應。

針對2型糖尿病生理病理“八重奏”及早開始三聯治療

2型糖尿病的治療應當遵循以下原則：①需用多種藥物聯合糾正2型糖尿病的多種病理生理缺陷；②對2型糖尿病的治療應當基于已知的病因，而不只是簡單的降低HbA1c；③必須在2型糖尿病早期給予干預，阻止β細胞功能衰竭。我們提出了全新的2型糖尿病治療模式，即在2型糖尿病早期，在生活方式干預的同時應用TZD類藥物+二甲雙胍+艾塞那肽的三聯治療盡快使患者HbA1c達到正常(＜6%)。

這種基于2型糖尿病病理生理的三聯模式與ADA指南推薦的治療程序相比，具有顯著優勢：能夠保護β細胞功能，持久控制血糖，同時患者發生低血糖和體重增加的風險低。

參考文獻

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