可定對阿司匹林抗血小板功能的干預

[摘要] 目的 探討小劑量阿司匹林對原發性高血壓患者血小板生化指標的影響及可定的干預作用。方法 將121例原發性高血壓患者隨機分為阿司匹林組和可定組，阿司匹林組持續服用阿司匹林、可定組在服用阿司匹林1周后加服可定，兩組在服藥1周及4周后，分別檢測用二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作誘導劑的血小板聚集率（PAG）、血漿P-選擇素和血栓素B2（TXB2）濃度。結果 1周后血漿P-選擇素、TXB2濃度與AA和ADP誘導的PAG均呈正相關；血漿P-選擇素濃度與TXB2濃度也呈正相關；兩組間三項指標比較差異無統計學意義。4周后兩組AA和ADP誘導的PAG、血漿P-選擇素和TXB2濃度均顯著低于1周后的檢測值（P＜0.01）；可定組上述指標均顯著低于阿司匹林組（P＜0.05）；兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 可定能增強阿司匹林對原發性高血壓患者的抗血小板療效，且不增加不良反應。

[關鍵詞] 原發性高血壓；可定；阿司匹林；血小板生化指標

[中圖分類號] R96 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）33-55-02

Intervening Effect of Rosuvastatin on Antiplatelet Treatment with Aspirin

HONG Chenglv CHEN Dakai ZHANG Huaiqin

Department of Cardiovascular Disease，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou 325000，China

[Abstract] Objective To explore the effect of small dosage aspirin on platelet biochemical indexes in patients with primary hypertention diseases and the intervening action of Rosuvastatin. Methods The 121 cases were assigned to the aspirin group and the Rosuvastatin group. Both group took aspirin for four weeks，but to patients in the Rosuvastatin group，they were given rosuvastatin for three weeks. Then the blood levels of P-selectin，TXB2 and PAG induced by AA and ADP were detected twice after both groups were medicated for one week and four weeks. Results The first determination showed the concentration of p-selectin and TXB2 were positively correlated with PAG，either induced byAA or by ADP. Positive correlation also showed between plasma level of P-selectin and TXB2. There was no significant difference of three indexes between two groups（P＞0.05）. Reexamination showed that levels of the 3 indexes significantly decreased in both groups（P＜0.01），and all were lower in the Rosuvastatingroup than in the aspirin group respectively（P＜0.05）.There was no difference inthe incidence of adverse reaction between two groups（P＞0.05）. Conclusion Rosuvastatin could enhance antiplatelet effect of aspirin for patients with primary hypertension without increase of adverse reaction.

[Key words] Hypertention；Rosuvastatin；Aspirin；Platelet biochemical index

阿司匹林是一種有效的抗血小板聚集藥物，它廣泛的用于心血管疾病的一、二級預防[1]。經臨床統計，它能降低大約25%心血管疾病的發生，但是仍有部分患者在接受治療時出現阿司匹林抵抗，發生血栓栓塞性事件[2]。而他汀類藥物具有改善血脂水平、血管內皮功能的作用，但能否改善阿司匹林抵抗尚不清楚。本研究通過測定原發性高血壓患者服用小劑量阿司匹林及可定后的PAG、血漿P-選擇素和TXB2濃度變化來初步探討可定對小劑量阿司匹林抗血小板功能的干預作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選自2010年5月～2011年5月溫州醫學院附屬第一醫院門診原發性高血壓患者121例，所有患者均符合原發性高血壓診斷標準[3]，并將其分為高危和極高危患者。此外，全部患者2周內未口服阿司匹林及他汀類藥物。將其隨機分為兩組。阿司匹林組60例，男36例，女24例；年齡47～82歲，平均（68.52±9.76）歲；可定組61例，男38例，女23例；年齡46～83歲，平均（69.84±7.50）歲；兩組在性別、年齡等方面情況類似，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 排除標準

（1）急、慢性感染者，合并外周血白細胞含量不正常；（2）有心肌梗死病史的患者；（3）1個月內有創傷、手術或腦血管疾病意外史等；（4）急性左心衰、心源性休克患者；（5）血清肌酐、肝酶和膽紅素等超過正常參考值上限，血清白蛋白＜25g/L和（或）球蛋白＞35g/L；（6）動脈血pH值＞7.50或＜7.30，氧分壓＜60mmHg，二氧化碳分壓＞50mmHg；（7）患者在2周內服用過氯吡格雷、噻氯匹定、肝素等藥品；（8）血液病如血友病、白血病等，甲狀腺功能異常，各種惡性腫瘤，消化性潰瘍等；（9）血小板＞3×1011/L或＜3×1010/L，血紅蛋白＞170g/L或＜110g/L。

1.3 治療及測定方法

1.3.1 阿司匹林組 該組患者連續4周要在每天早飯半小時后口服腸溶阿司匹林（拜阿司匹林，德國拜耳公司），100mg/次，1次/d。

1.3.2 可定組 該組在第1周同阿司匹林組完全相同，但自第2周起，該組患者除每天繼續口服阿司匹林100mg外，加服可定片（英國阿斯利康制藥有限公司，每片10mg），晚餐半小時后服用，10mg/次，1次/d，持續3周。

1.3.3 測定方法 （1）PAG測定：利用美國CHRONO-LOG-560血小板聚集率測定儀，采用光比濁法進行不同誘導劑的PAG測定。其中AA、ADP為美國Helenna實驗室生產，其終濃度分別為0.5mmol/L和10mmol/L；（2）P-選擇素、TXB2濃度測定：分別采用酶聯免疫吸附試驗及放射免疫分析法，兩者試劑盒均由上海西唐生物科技有限公司生產；（3）血脂常規檢測：檢測儀器為日立7600全自動生化分析儀，檢測試劑由日本和光純藥工業株式會社生產。

具體測定方法如下：（1）兩組均在給藥1周、4周時，患者空腹服藥2～3h之內，靜脈取血3mL，將前面的1mL棄去，迅速用3.8%的枸櫞酸鈉抗凝，同時棄去溶血及乳糜血的樣本。利用儀器分別測定并記錄AA、ADP誘導的PAG，要在2h內完成檢測；（2）靜脈取血6mL，EDTA抗凝，將其中的2mL用離心機分離血漿并保存在-70℃的冰箱中，以備血漿P-選擇素和TXB2濃度的測定。剩余血液送檢血脂常規等生化指標測定。

1.4 統計學處理

采用SPSSl5.0軟件進行數據處理，計量資料采用（χ±s）表示，兩組間均數比較采用t檢驗，相關分析采用直線回歸Pearson分析法，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三項指標相關性分析

第1周檢測結果顯示，兩組患者血漿P-選擇素、TXB2濃度呈正相關（r=0.616），且二者與AA誘導的PAG呈正相關（r=0.453，r=0.581），與ADP 誘導的PAG亦呈正相關（r=0.531，r=0.506），均有P＜0.01。

2.2 兩組患者治療1周、4周后三項指標比較

由表1可知，兩組服藥1周后，PAG、血漿P-選擇素及TXB2濃度差異沒有顯著性。但服藥4周以后，三者檢測值均明顯低于1周時的檢測值，差異有顯著性（P＜0.01），且可定組三者檢測值明顯低于阿司匹林組，差異有顯著性（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應比較

阿司匹林組和可定組出現胃腸道反應、牙齦或鼻腔微量出血分別為11例、4例和12例、3例，可定組還有1例出現轉氨酶升高，此外兩組均未出現其他明顯不良反應。其不良反應發生率分別為25.0%和26.2%，差異無顯著性。

3 討論

阿司匹林是心血管疾病患者的基礎用藥。目前研究表明，它主要通過乙酰化血小板環氧化酶的活性部位使其受到抑制，從而減少具有促血小板聚集功能的血栓素A2（TXA2）的生成以發揮抗血小板聚集作用[4]。因TXA2半衰期短且不穩定，所以，一般通過測定其穩定且無活性的代謝產物TXB2濃度來判定血漿中的TXA2濃度。此外，P-選擇素是來源于活化的血小板的細胞黏附分子選擇素之一，它也是血小板活化和血栓性疾病標志物，與TXB2相關[5，6]。

由上述結果所述的血漿P-選擇素、TXB2濃度與AA和ADP誘導的PAG的正相關關系及兩者的正相關關系（P＜0.01），可知血小板的活化程度和功能狀態可通過血漿P-選擇素和TXB2濃度來反映。根據阿司匹林組1周和4周的三項指標檢測值表現出來的差異顯著性可推知服用小劑量阿司匹林（100mg/d）1周時，其抗血小板療效尚不理想，長時間服用可增強其療效。

HMG-CoA還原酶是合成膽固醇過程中的限速酶。可定（瑞舒伐他汀鈣片）是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶干預膽固醇合成。它具有調整血脂、抗氧化等作用。最近有研究報道他汀類還有抗血小板和抗栓作用，高膽固醇患者通過服用他汀4周后，用血漿P-選擇素監測，其血小板活化明顯減少[7]。他汀的抗血小板作用可能是通過介導來減少血小板膜的膽固醇含量。本研究中可定組，服藥4周后，血漿P-選擇素和TXB2濃度均顯著低于阿司匹林組（P＜0.05），兩組不良反應發生率差異也無顯著性（P＞0.05），且兩組均未發生嚴重出血現象。表明阿司匹林聯合可定治療高危或極高危高血壓患者不但安全有效、不增加不良反應，而且在抑制血小板活性方面的療效要優于單用阿司匹林。這也跟國外報道他汀類藥物有抗血小板聚集和抗栓作用相符，但本研究不足的是例數較少，受影響因素較多，具體機制還需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 安炎霞，閆蘋屏. 奧美拉唑對阿司匹林抗血小板聚集作用的影響研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2010，18（5）：539-540.

[2] 池麗芬. 阿司匹林抵抗[J]. 中風與神經疾病雜志，2007，24（2）：254-256.

[3] 陸再英，鐘南山. 內科學[M]. 第7版. 北京：人民衛生出版社，2008：256-257.

[4] 張健莉，付宏娟，趙麗波. 通心絡和西洛他唑對腦梗死患者阿司匹林抵抗現象的影響[J]. 中國醫藥指南，2010，8（21）：16-18.

[5] Simon S，Jon E，Trevor B，et al. Narrative review：aspirin resistance and its clinical implications[J]. Ann Intern Med，2005，142（5）：370-380.

[6] Andrew D，Sunil K，Gregory Y. The adhesion molecule P-selection and cardiovascular disease[J]. Eur Heart J，2003，24（24）：2166-2179.

[7] Mitsios JV，Papathanasiou AI，et al. The antiplatelet and antithrombotic actions of statins[J]. Curr Pharm Des，2010，16（34）：3808-3814.

（收稿日期：2011-09-15）