低分子肝素鈉治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床研究

[摘要] 目的 探討低分子肝素鈉治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床效果及安全性。方法 選擇56例FGR孕婦隨機(jī)分為A組和B組各28例，A組給予低分子肝素鈉治療，B組給予低分子右旋糖酐加丹參治療，對(duì)合并有子癇前期的孕婦同時(shí)給予解痙降壓治療。結(jié)果 A組與B組在宮高、胎兒雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍腹圍、臍血流S/D值、羊水指數(shù)改變、胎兒生物物理評(píng)分、新生兒體重和新生兒窒息率的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)和凝血功能指標(biāo)進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 低分子肝素鈉有助于改善FGR孕婦的治療效果，且對(duì)母親和胎兒安全性均較好。

[關(guān)鍵詞] 低分子肝素；低分子右旋糖酐；丹參；FGR；新生兒體重

[中圖分類號(hào)] R714.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）33-59-02

Clinical Study of Low Molecular Weight Heparin in Treatment of Fetal Growth Restriction

ZHU Qinghua WU Wenxue HAN Qingping

Department of Obstetrics and Gynecology， the People's Hospital of Pingyang County in Zhejiang Province， Pingyang 325400， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of low molecular weight heparin in treatment of fetal growth restriction. Methods All 56 pregnant women with FGR were randomly divided into group A and group B， with 28 cases in each. Group A received low molecular weight heparin， and group B received low molecular weight dextran Salvia miltiorrhiza treatment. The pregnant women with preeclampsia were given antispasmodic and antihypertensive treatment. Results The height of the uterus， fetal biparietal diameter， femur length， head circumference， abdominal circumference， umbilical S/D values， changes in the amniotic fluid index， fetal biophysical score， birth weight， neonatal asphyxia of group A and group B were different （P＜0.05）. Platelet count and coagulation parameters of before and after treatment were not significant different （P＞0.05）. Conclusion The low molecular weight heparin helps to improve outcomes of patients with FGR. The low molecular weight heparin has good safety for the mother and fetus.

[Key words] Low molecular heparin; Low molecular dextran; Salvia miltiorrhiza; FGR; Neonatal weight

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是嚴(yán)重威脅胎兒發(fā)育質(zhì)量及遠(yuǎn)期影響兒童和青春期的智能、體能發(fā)育的產(chǎn)科并發(fā)癥[1]，其病因復(fù)雜，與胎盤(pán)血流灌注不足、遺傳、感染、內(nèi)分泌等多方面因素有關(guān)[2]，目前臨床上常用補(bǔ)充氨基酸、輸注低分子右旋糖酐加丹參來(lái)治療，但療效甚微。我院通過(guò)使用低分子肝素鈉改善胎盤(pán)血流灌注治療FGR，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年4月～2009年12月在我院定期產(chǎn)前檢查并在我院分娩且確診為FGR的孕婦56例。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)樂(lè)杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》（第7版）[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者符合診斷后，根據(jù)知情同意的原則，自愿加入研究組，排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的低分子肝素過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者；②患出血性疾病者；③肝功能異常者；④預(yù)期24h內(nèi)手術(shù)或分娩者。根據(jù)進(jìn)入研究的先后順序隨機(jī)將患者分為兩組，兩組孕婦年齡、孕周、胎次、妊娠合并癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

孕婦在常規(guī)側(cè)臥位休息、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、吸氧30min 2次/d的基礎(chǔ)上，A組予低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070429，規(guī)格：0.4mL/5000IU）5000IU深部皮下注射[4，5]；B組予低分子右旋糖酐500mL（上海華源長(zhǎng)富藥業(yè)（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022787）加丹參（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020529）[6]20mL，1次/d，各組均以7d為1個(gè)療程，對(duì)合并有子癇前期患者同時(shí)給予解痙降壓治療[7]。每療程結(jié)束后休息1周，再繼續(xù)下一療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①測(cè)治療前及治療后1個(gè)療程及終止妊娠前宮高、體重增加情況；②專人彩超監(jiān)測(cè)治療前后胎兒雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍和腹圍及臍血流S/D值的變化；③對(duì)母親、胎兒安全性的觀察：觀察治療前及治療開(kāi)始1次/3d查血小板（PLT）、凝血指標(biāo)（PT、APTT和FIB）的變化，每日行胎兒電子監(jiān)護(hù)（NST），然后進(jìn)行胎兒生物物理評(píng)分；④記錄新生兒體重、胎齡、1min Apgar評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后平均每周宮高增長(zhǎng)及胎兒生長(zhǎng)情況

A組平均每周宮高增長(zhǎng)、雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍的增長(zhǎng)值，均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療后羊水指數(shù)、臍動(dòng)脈血流變化及胎兒生物物理評(píng)分變化

A組與B組治療前后羊水指數(shù)、臍動(dòng)脈S/D值、胎兒生物物理評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組新生兒情況比較

經(jīng)低分子肝素鈉治療后，新生兒出生體重明顯增加，新生兒窒息率明顯降低，胎齡顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），尤其是對(duì)于合并子癇前期患者，見(jiàn)表3。A組中有1例合并子癇前期患者，孕周30周，治療前羊水指數(shù)55cm，用藥后第3天胎心消失，2d后引產(chǎn)，死胎重950g；B組中4例合并子癇前期患者因血壓不穩(wěn)定，病情加重于孕34～35周行剖宮產(chǎn)終止妊娠，1例因產(chǎn)程異常行剖宮產(chǎn)，新生兒出生后2h因蛛網(wǎng)膜下腔出血轉(zhuǎn)新生兒ICU病房。

2.4 副作用

在低分子肝素鈉治療FGR的過(guò)程中，比較兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血功能指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 FGR的治療現(xiàn)狀

FGR的病因復(fù)雜，主要涉及胎兒、胎盤(pán)及母體三方面，而胎盤(pán)的血流灌注不足是最常見(jiàn)的原因[8]。生長(zhǎng)受限的胎兒處于一個(gè)不利的生長(zhǎng)環(huán)境中，對(duì)缺氧的耐受力較差，常常發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫甚至胎死宮內(nèi)。目前臨床上治療FGR的方法很多，文獻(xiàn)報(bào)道[6]用加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、吸氧、活血化瘀、丹參和小劑量阿司匹林等藥物治療改善胎盤(pán)血液循環(huán)，治療FGR取得一些效果，但對(duì)于因病毒、遺傳因素所致的內(nèi)因性均稱型FGR的療效相對(duì)較差，故不能全面有效地降低圍產(chǎn)期胎兒并發(fā)癥的發(fā)生，這種情況迫切需要探索一種能夠徹底改善FGR圍產(chǎn)兒預(yù)后的治療方法。

3.2 低分子肝素治療FGR的機(jī)制

FGR的病理生理過(guò)程是胎盤(pán)螺旋小動(dòng)脈末端在進(jìn)入絨毛間隙前出現(xiàn)血管硬化，絨毛內(nèi)血管床減少，間質(zhì)纖維增加，絨毛間血栓形成和胎盤(pán)局部梗死[9]，導(dǎo)致胎盤(pán)物質(zhì)轉(zhuǎn)換能力下降。另外，F(xiàn)GR時(shí)凝血功能亢進(jìn)，全血及血漿黏度增大，細(xì)胞變形能力下降，血流阻力增加，胎盤(pán)灌注減少，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送受阻，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限。越來(lái)越多的證據(jù)表明[10]凝血機(jī)制異常與FGR的發(fā)生密切相關(guān)，LMWH具有抗凝、抗血栓作用[11]：①與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成復(fù)合物，阻斷凝血連鎖反應(yīng)，抑制血小板凝聚，并促使血管內(nèi)釋放內(nèi)源性纖溶酶原，從而改善子宮胎盤(pán)血液循環(huán)，改善胎盤(pán)功能，使胎兒血液循環(huán)量增加。②低分子肝素的抗血栓機(jī)制：低分子肝素可提高血漿纖溶酶原激活劑濃度，促進(jìn)血栓溶解；還可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性肝素物質(zhì)，加強(qiáng)抗血栓作用，以防止胎盤(pán)血管梗死，保持循環(huán)通暢。③有胰島素樣生長(zhǎng)因子-1生物活性轉(zhuǎn)變成游離型，促進(jìn)胎兒發(fā)育的作用。④降低臍帶血流阻力，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。

3.3 低分子肝素鈉治療FGR的療效及安全性

本研究的結(jié)果表明，應(yīng)用低分子肝素組患者子宮動(dòng)脈血流得到顯著改善，新生兒體重顯著增加，其平均每周宮高、雙頂徑、頭圍、腹圍增長(zhǎng)明顯，臍帶血流S/D值顯著下降，增加胎兒體重，減少胎兒窘迫及圍生兒死亡，從現(xiàn)有的化驗(yàn)結(jié)果看，應(yīng)用此劑量的低分子肝素對(duì)孕婦的凝血功能及反映胎兒宮內(nèi)狀況的各種指標(biāo)均無(wú)明顯影響，因此，臨床應(yīng)用本劑量的低分子肝素是安全的。

綜上所述，低分子肝素鈉有助于改善FGR孕婦的治療效果，且對(duì)母親和胎兒安全性均較好，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2011-07-26）