烏司他汀對腸手術創傷后腸黏膜屏障功能的影響分析

[摘要] 目的 觀察烏司他汀對腸手術患者術后腸黏膜屏障功能的影響。方法 2010年1~12月本院普外科行腸手術患者80例，隨機分為烏司他汀低劑量組和烏司他汀高劑量組各40例。手術前及手術后兩組分別靜脈滴注烏司他汀20萬U/d和10萬U/d。分別于手術前、手術后2、4天測定兩組患者尿乳果糖與甘露醇的比值（L/M）、血漿谷氨酰胺（Gln）、外周血細菌DNA。結果 兩組患者術后L /M、Gln逐漸升高，外周血細菌DNA陽性率逐漸降低（P＜0.05）；兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。結論 烏司他汀通過改善腸道黏膜通透性、升高Gln，對腸手術患者腸黏膜屏障功能具有明顯保護作用，對預防創傷引起的腸道細菌移位具有重要臨床意義。

[關鍵詞] 腸黏膜屏障；烏司他汀；腸手術

[中圖分類號] R65 6[文獻標識碼] B [文章編號]1673-9701（2011）21-34-02

Effects of Ulinastatin on Intestinal Mucosa Barrier in Patients with Intestinal Surgery

YING Yanghuo

Zhejiang Province Cixi City Longshan Public Health Center ， Cixi 315326， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of ulinastatin on intestinal mucosa barrier in patients with intestinal surgery. Methods Eighty patients with intestinal surgery who visited general surgery department from January 2010 to December 2011 were randomly divided into low dosage group and high dosage group 40 cases in each group. Cases in low dosage group or in high dosage group received 200000 U or 100000 U of ulinastatin daily before and after operation. Ratio of lactulose and mannitol in urine (L/M)， glutamine level in plasma and DNA in peripheral blood were determined before operation，2nd and 4th day after operation. Results L/M and glutamine level in plasma were gradually increased and DNA in peripheral blood was decreased after operation （P＜0.05）， and there were significantly different in both groups（P＜0.05）. Conclusion Ulinastatin can protect the intestinal mucosa barrier by improving the permeability of intestinal mucosa and increase glutamine level in plasma， and prevent the endotoxin translocation from intestine caused by trauma.

[Key words] Intestinal mucosa barrier; Ulinastatin; Intestinal surgery

嚴重創傷和手術等應激狀態造成的血流動力學的劇烈改變以及缺血再灌注均可損害腸黏膜屏障、誘導腸道細菌移位，并由此誘發全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征，甚至死亡[1]。烏司他汀為蛋白水解酶抑制劑，作為免疫調節劑在臨床上應用廣泛[2]。動物實驗顯示，烏司他汀對梗阻性黃疸以及缺血再灌注大鼠的腸黏膜屏障功能具有改善作用[3，4]。本文研究烏司他汀對腸手術患者腸黏膜屏障功能保護作用進行研究，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

2010年1 ～12月本院普外科擇期進行腸手術（小腸切除術、空腸修補術和闌尾切除術等）患者80例納入本次研究。所有納入患者入組前均簽署知情同意書。兩組患者一般臨床資料見表1。兩組患者性別、年齡、手術時間及手術分類差異無統計學差異（P＞0.05）。

1.2治療方法

所有納入患者隨機分為烏司他汀低劑量組和烏司他汀高劑量組各40例。所有患者在行手術治療及其他綜合治療基礎上，手術前及手術后4d兩組患者分別靜脈滴注烏司他汀（生產單位：廣東天普生化醫藥股份有限公司；規格：1mL:5萬U；批號：200901012）20萬U/d和10萬U/d，共5d。

1.3觀察指標及方法

手術前、術后2d及術后4d檢測腹部手術患者的血漿Gln 濃度、尿L/M比值和外周血中細菌DNA陽性率。血漿谷氨酰胺（Gln）濃度和尿L/M比值由高效液相色譜法（HPLC）測定；外周血細菌DNA由PCR 技術檢測。

1.3.1血樣的處理分別于術前、術后2d 和4d，在無菌條件下抽取患者肘靜脈血2mL于肝素鈉離心管中，離心后抽取上層血漿，加入Pall 離心超濾管在高速臺式離心機中離心后于-70 ℃保存待檢。

1.3.2尿樣的處理于術前、術后2 d和術后4 d 采集。采集前天晚上患者禁食但不禁水。采集尿液的當天早晨排空膀胱后，口服或經胃管注入測試液50 mL（含乳果糖10 g和甘露醇5 g），半小時后可以飲水，2h后可以正常飲食，收集6 h尿液。混合均勻后加入2%硫柳汞后于-20 ℃下保存。測定前將尿液經孔徑22 μm 慮膜過濾后于-20 ℃下冷凍。將凍結的尿液放入低溫真空冷凍干燥機干燥，約濃縮10倍后，放入Pall 超濾管中，用生物冷凍離心機4 ℃下離心后于-70 ℃保存待檢。

1.3.3PCR檢測引物設計: 采用靶基因為大腸桿菌特異性β半乳糖苷酶基因的BG-1、BG-4和所有細菌共有的16S rRNA 基因的高度保守區引物16S rRNA +、16S rRNA -。用細菌基因組DNA 提取試劑盒提取純菌及全血DNA進行PCR 擴增， 用瓊脂糖凝膠電泳檢測PCR 產物[5]。

1.4統計學處理

使用SPSS 13.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為有顯著性差異。

2結果

2.1兩組患者L/M的比較

兩組患者L/M的比較見表2。手術前兩組患者L/M差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第2、4日兩組患者L/M較手術前顯著升高（P＜0.01），組間比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2兩組患者血漿Gln濃度的比較

兩組患者血漿Gln濃度的比較見表3。手術前兩組患者血漿Gln濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第2、4日兩組血漿Gln濃度較手術前顯著降低（P＜0.01），組間比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3兩組患者外周血細菌DNA陽性率的比較

手術前兩組患者外周血細菌DNA均為陰性。術后第2、4日烏司他汀低劑量組外周血細菌DNA陽性的患者分別為5例（12.5%）和6例（15%），較治療前差異具有統計學意義（χ2=5.333和χ2=6.4865，P＜0.05）；高劑量組外周血細菌DNA陽性的患者分別 2例（5%）和3例（7.5%），較治療前差異無統計學意義（χ2=2.0513和χ2=3.1169，P＞0.05）。高劑量組外周血細菌DNA陽性率低于低劑量組， 但差異無統計學意義（χ2=1.4090和 χ2=1.1268，P＞0.05 ）。

3討論

烏司他汀是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性。烏司他汀有多種藥理作用，除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強機體免疫力、改善微循環等作用。大量的臨床研究顯示，烏司他汀在治療急性胰腺炎、休克、改善手術預后， 尤其是減少體外循環并發癥等方面有著重要的作用[6]。

L/M是臨床最常用反映腸道黏膜通透性的指標，可以準確反映腸黏膜損害的程度。據文獻報道，對手術、創傷手術等可以使胃腸道的通透性升高[7]。本試驗結果顯示，烏司他汀高劑量組患者L/M較低劑量組顯著低于低劑量組（P＜0.01）。因此，烏司他汀可以降低腸手術創傷患者的腸黏膜通透性。在創傷、手術等應激狀況下，由于損傷組織丟失Gln增加以及損傷組織中炎性細胞對Gln 利用增加，使體內Gln耗竭，而補充Gln能改善腸黏膜結構和通透性[8]。本試驗結果顯示，高劑量烏司他汀較低劑量烏司他汀能提高腸道患者血漿Gln濃度（P＜0.05）。因此，烏司他汀可以提高腸手術創傷患者血漿Gln濃度。胃腸外科術確實存在腸黏膜屏障損害，并與細菌位移相關[5]。本試驗結果顯示，烏司他汀高劑量組較低劑量組外周血細菌DNA陽性率具有降低的趨勢，但無統計學意義（P＞0.05）。這可能與本次試驗的樣本量比較小有關，因此需要更大樣本量的試驗來確認。

總之，烏司他汀通過改善腸道黏膜通透性、升高Gln對腸手術患者腸黏膜屏障功能具有明顯保護作用，對預防創傷引起的腸道細菌移位具有重要臨床意義。

[參考文獻]

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[3] 田延鋒，李勇，趙群，等. 烏司他汀對梗阻性黃疸腸黏膜屏障功能影響的實驗研究[J]. 南方醫科大學學報，2007，27（7）：987-991.

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[6] 張廷偉. 烏司他汀的藥理作用及臨床應用進展[J]. 中國藥房，2007，18（35）：2788-2789.

[7] 張文斌，姜海平. 腹部手術后腸黏膜屏障障礙及其臨床意義[J]. 南方醫科大學學報，2009，29（2）：246-247.

[8] Elia M， Lunn PG. The use of glutamine in the treatment of gastrointestinal disorders in man [J]. Nutrition， 1997， 13 (7-8): 743-747.

（收稿日期：2011-04-20）

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