緩解期重度COPD患者聯(lián)合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松的臨床研究

[摘要] 目的 探討緩解期重度COPD患者聯(lián)合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療的臨床療效與安全性。方法 將156例緩解期重度COPD患者隨機(jī)分為觀察組96例和對(duì)照組60例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入噻托溴銨干粉劑，規(guī)律治療12周，于治療前、治療過(guò)程中及治療結(jié)束后分別觀察SGRQ評(píng)分、6MWT、肺功能指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)等。結(jié)果 治療4～8周后，觀察組與對(duì)照組均顯示出一定的臨床效果，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，治療后SGRQ總分、6MWT、肺功能、急性加重住院比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但血?dú)夥治鲋笜?biāo)中，PaCO2未見顯著性變化。結(jié)論 在常規(guī)診療措施的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療緩解期重癥COPD患者具有較好的臨床療效和較高的臨床安全性，適宜于緩解期重癥COPD患者的長(zhǎng)期、持續(xù)治療。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴銨；沙美特羅；丙酸氟替卡松

[中圖分類號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）21-51-03

Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate for Severe COPD at Remission Stage: A Clinical Study

CHEN Haihua

TCM Hospital of Qingtian County in Zhejiang Province， Qingtian 323900， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect and safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate. Methods One hundred and fifty-six cases severe COPD patients in remission stage were randomly divided into observation group with 96 cases and control group with 60 cases. Patients in control group were given Salmeterol/Fluticasone Propionate on the basis of routine therapy， and patients in observation group were given Tiotropium Bromide on the basis of control group. Patients in two groups were regularly treated for 12 weeks， and recorded SGRQ mark， 6MWT， pulmonary function index and adverse drug reactions before treatment， in healing process and after treatment respectively. Results Patients in observation group and control group were all showed some clinical effect 4 to 8 weeks later after treatment， and observation group were superior than control group in SGRQ total score， 6MWT， pulmonary function and acute exacerbations hospitalization， and there were statistical differences（P＜0.05）among the above marks， yet there were no obvious changes of PaCO2 in blood gas analysis. Conclusion It has good clinical curative effect and high safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone on the basis of conventional treatment measures， so it is suitable for long-term and sustained treatment for severe COPD patients in remission stage.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD); Tiotropium bromide; Salmeterol; Fluticasone

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由于慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁損傷、修復(fù)和結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而引起氣流受限進(jìn)行性加重的疾病。目前，具有開放氣道作用的支氣管擴(kuò)張劑是COPD治療的主要藥物[1]。COPD全球創(chuàng)議（global Initiative for COPD，GOLD）指南認(rèn)為，聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張劑可能增加支氣管擴(kuò)張程度而不增加不良反應(yīng)[2]。在臨床實(shí)踐中，筆者對(duì)緩解期重度COPD患者聯(lián)合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松進(jìn)行藥物治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2010年12月在我科門診就診的重度COPD患者156例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且均為COPD緩解期病例。其中，男87例，女69例；年齡52～84歲，平均（62.5±15.0）歲；病程6～31年，平均（12.5±9.0）年；所有受試患者既往均無(wú)心血管疾病、自身免疫性疾病及支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病，1個(gè)月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等，無(wú)已知的藥物過(guò)敏史等。將156例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，觀察組96例，對(duì)照組60例，兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均予COPD穩(wěn)定期的常規(guī)處理，包括戒煙、預(yù)防呼吸道感染、呼吸肌鍛煉、必要的家庭氧療、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療等。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上，吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（商品名：舒利迭，英國(guó)葛蘭素史克公司生產(chǎn)，規(guī)格50/500μg），2次/d，早晚各1次；可按需間斷給予沙丁胺醇200μg，不能吸入異丙托溴銨。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合吸入噻托溴銨干粉劑（商品名：思力華，德國(guó)勃林格殷翰公司生產(chǎn)，規(guī)格18μg/粒），1次/d。睡前吸入，規(guī)律治療12周。

1.3觀察指標(biāo)

囑患者每隔4周來(lái)院復(fù)診，分別于治療前、治療4周后、治療8周后、治療12周后分別觀察下列指標(biāo)：①圣·喬治呼吸疾病問(wèn)卷（SGRQ）調(diào)查評(píng)分；②功能性運(yùn)動(dòng)能力指標(biāo)：測(cè)定6min步行距離（6MWT）；③肺功能指標(biāo)：觀察第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼吸氣量占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%Pred）；④血?dú)夥治觯虎菁毙约又厍闆r及藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（χ±s）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前后SGRQ總分比較

在隨訪過(guò)程中，23例患者未按照要求復(fù)診或失訪，退出本研究；僅133例患者全程接受隨訪研究，其中觀察組82例、對(duì)照組51例。兩組患者治療前后SGRQ總分比較如表1所示。觀察組治療4周后、治療8周后、治療12周后與治療前的SGRQ總分比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療8周后、治療12周后與治療前的SGRQ總分比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8周后、治療12周后，觀察組與對(duì)照組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.2治療前后6MWT比較

兩組患者治療前后6MWT比較如表2所示。觀察組治療4周后、治療8周后、治療12周后與治療前的6MWT比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療8周后、治療12周后與治療前的6MWT比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4周后、治療8周后、治療12周后，觀察組與對(duì)照組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.3治療前后肺功能比較

兩組患者治療前后FEV1及FEV1%Pred比較分別如表3、表4所示。觀察組與對(duì)照組分別于治療8周后、治療12周后與治療前的FEV1、FEV1%Pred比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組與對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)的FEV1、FEV1%Pred比較，組間均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較如表5、表6所示。2組患者治療前后，組內(nèi)、組間PaCO2比較，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。兩組患者治療8周后、治療12周后PaO2與治療前比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8周后、治療12周后，觀察組與對(duì)照組PaO2比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.5兩組患者急性加重住院與藥物不良反應(yīng)比較

觀察組急性加重住院為3人次，對(duì)照組急性加重住院為8人次，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.52，P＜0.05）。觀察組與對(duì)照組各1例患者發(fā)生輕微的口干反應(yīng)，可以耐受，未行處理2～3d后癥狀自行緩解，未影響治療，其他患者未出現(xiàn)明顯的藥物副作用。

3討論

COPD是一種以肺部氣流受限為特征的疾病，近年來(lái)其患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，藥物仍是COPD治療的主要手段，糖皮質(zhì)激素可以有效地抑制氣道炎癥反應(yīng)，阻止氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[4]。β2受體激動(dòng)劑是主要作用于肺部小氣道的β2腎上腺素受體，可有效松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、緩解氣流受限，有助于減少氣道阻力、明顯緩解臨床癥狀[5]。舒利迭為沙美特羅與丙酸氟替卡松的混合干粉吸入劑，具有相互協(xié)同的作用。沙美特羅為選擇性長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，與推薦劑量傳統(tǒng)的短效β2激動(dòng)劑相比，沙美特羅可提供更有效的針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護(hù)作用，并可產(chǎn)生至少持續(xù)12h的支氣管擴(kuò)張作用。吸入推薦劑量的丙酸氟替卡松在肺內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素抗炎作用，而沒(méi)有使用全身性皮質(zhì)激素的副作用[6]。在長(zhǎng)期吸入丙酸氟替卡松治療期間，腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內(nèi)。TORCH研究[7]表明，沙美特羅/替卡松粉吸入劑長(zhǎng)期規(guī)律治療，對(duì)中、重、極重度COPD均可持續(xù)改善患者的生活質(zhì)量，延緩肺功能的進(jìn)行性下降，降低患者急性加重次數(shù)及住院時(shí)間。

噻托溴銨為特異選擇性抗膽堿能藥物，具有毒蕈堿受體亞型M1～M5類似的親和力，通過(guò)選擇性阻斷氣道平滑肌上的M3受體，產(chǎn)生持久的支氣管擴(kuò)張作用，效果強(qiáng)于異丙托溴銨。同時(shí)噻托溴銨能減少乙酰膽堿的釋放，減輕了M2受體興奮對(duì)支氣管擴(kuò)張的負(fù)面效應(yīng)。歷時(shí)4年的UPLIFT研究[1]表明，噻托溴銨可顯著推遲COPD患者首次急性加重的發(fā)生時(shí)間，減少急性加重的頻次，并降低COPD患者的治療風(fēng)險(xiǎn)與死亡率，SGRQ顯示噻托溴銨可顯著而持續(xù)地改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。臨床應(yīng)用表明，持續(xù)1年的給藥期內(nèi)可一直保持其支氣管擴(kuò)張作用，而無(wú)耐受現(xiàn)象發(fā)生[8]。本研究表明，治療4～8周后，無(wú)論觀察組與對(duì)照組均顯示出一定的臨床效果，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，治療后SGRQ總分、6MWT、肺功能、急性加重住院與藥物不良反應(yīng)比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但血?dú)夥治鲋笜?biāo)中，PaCO2未見顯著性變化，與蘇振誠(chéng)等[9]、狄松波[10]研究結(jié)論基本一致。

綜上所述，在常規(guī)診療措施的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療緩解期重癥COPD患者具有較好的臨床療效，具體表現(xiàn)為SGRQ評(píng)分、6min步行距離、肺功能指標(biāo)等的顯著改善，急性加重的緩解以及較高的臨床安全性，適宜于緩解期重癥COPD患者的長(zhǎng)期、持續(xù)治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med，2008，359（15）：1543-1554.

[2] 劉紹霞，張國(guó)俊，王華啟，等. 吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者的影響[J]. 國(guó)際呼吸雜志，2009，29（3）：129-131.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[4] Sin DD，Man SF，Marciniuk DD，et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]．Am J Respir Crit Care Med，2008，177（11）：1207-1214.

[5] Casaburi R，Kukafka D，Cooper CB，et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD[J]．Chest，2005，127（3）：809-817.

[6] 李小波，張蓉映. 聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨與沙美特羅/氟替卡松對(duì)慢性阻塞性肺疾病的療效研究[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)，2009，11（11）：1177-1178.

[7] Vestbo J. The TORCH (towards a revolution in COPD health) survival study protocol[J]. Eur Respir J，2004，24（2）：206-210.

[8] 谷偉，孫麗華，譚焰. 噻托溴胺粉霧劑對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病患者運(yùn)動(dòng)耐力的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，26（5）：332-335.

[9] 蘇振誠(chéng)，趙鳳芹. 噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松治療老年COPD臨床研究[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，29（15）：1967-1968.

[10] 狄松波. 噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療COPD穩(wěn)定期患者的療效觀察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，22（2）：210-211.

（收稿日期：2011-03-15）

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內(nèi)容請(qǐng)以PDF格式閱讀原文