吉非替尼作為二線及三線方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察

[摘要] 目的 觀察吉非替尼（易瑞沙）治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的療效及其毒副反應(yīng)。方法 回顧性研究2007年2月～2010年2月我院各科治療的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，分為A、B兩組，A組以吉非替尼為二線治療方案，B組以細(xì)胞毒藥物作為二線方案而吉非替尼作為三線治療方案，評(píng)價(jià)兩組患者近期及遠(yuǎn)期的療效。結(jié)果 吉非替尼作為二線治療方案，其疾病控制率（CR+PR+SD）為73%，有效率（CR+PR）為59%，6個(gè)月生存率為86%，1年生存率為45%；作為三線治療，疾病控制率（CR+PR+SD）為56%，有效率（CR+PR）為38%，6個(gè)月生存率為76%，1年生存率為28%。結(jié)論 對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者，盡早應(yīng)用吉非替尼治療可以使患者更大獲益。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2011）21-71-03

The Observation of Therapeutic Effect of Gefitinib in Terminal NSCLC

LIU Ke JIANG Xiangyang WANG Chao XIAO Xin

Department of Oncology， the First People's Hospital of Chaohu in Anhui Province， Chaohu 238000， China

[Abstract] Objective To observe therapeutic effect of gefitinib（Iressa）as second-line and third-line treatment in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）recurrence and metastasis. Methods Retrospective studies were made on NSCLC cases treated in our hospital from February 2007 to February 2010. 51 patients were divided into A， B two groups. A group accepted the therapy of gefitinib as second-line treatment and B group accepted the therapy of cytotoxic drug as second-line treatment and gefitinib as third-line treatment. The short and long term effects were evaluated. Results In A group， disease control rate was 73%， effective rate was 59%，6-month survival rate was 86%， 1-year survival rate was 45%. In B group， disease control rate was 56%， effective rate was 38%，6-month survival rate was 76%， 1-year survival rate was 28%. Conclusion For non-small cell lung cancer with metastasis and recurrence in patients， earlier application of gefitinib therapy can benefit patients more.

[Key words] Tumor; Non-small cell lung cancer; Gefitinib

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其治療也是目前腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，特別是晚期肺癌患者，盡管化療方案不斷更新，生存期卻無(wú)顯著延長(zhǎng)[1]。研究顯示化療對(duì)晚期或復(fù)發(fā)肺癌的有效率僅為20%～40%，1年生存率僅35%～45%[2]。直到近年來(lái)分子靶向治療為其拓展了新的治療途徑，不但取得了較好的療效，而且也為化療耐藥或不能耐受化療的患者提供了新的治療方法，其中吉非替尼（易瑞沙）是最常見(jiàn)分子靶向藥物之一，目前已被推薦為肺癌的二線及三線治療藥物[3-5]。我院2007年2月～2010年2月通過(guò)二線治療組與三線治療組的對(duì)照，評(píng)價(jià)吉非替尼作為二線方案及三線方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

2007年2月～2010年2月我院收治非小細(xì)胞肺癌患者51例，其中二線治療組（A組）22例，男8例，女14例，年齡38～71歲；三線治療組（B組）29例，男11例，女18例，年齡35～78歲。所有入組患者符合以下條件：經(jīng)病理確診為肺腺癌；患者分期達(dá)Ⅳ期；既往接受過(guò)至少2個(gè)周期的一線化療方案化療后病情進(jìn)展；增強(qiáng)CT或MRI證實(shí)有至少1個(gè)可測(cè)量病灶；KPS＞50分，肝腎功能、心電圖無(wú)明顯異常；患者在充分知情后，自主選擇分子靶向治療或化療。

1.2治療方法

A組：給予口服，病情進(jìn)展后加或不加化療；B組：先選用化療，病情進(jìn)展或無(wú)效后加用。用法：250mg，qd，至少1個(gè)月；化療方案包括：紫杉醇/吉西他濱/長(zhǎng)春瑞濱/依托泊苷/多系紫杉醇/伊立替康+順鉑/卡鉑，以及環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑，其中對(duì)患者已耐藥方案至少間隔6個(gè)月后方可重新應(yīng)用，胸腔積液明顯者可給予順鉑胸腔化療。期間患者可接受必要的對(duì)癥支持治療，包括營(yíng)養(yǎng)、抗感染、止痛、脫水、姑息性放療等，兩組皆有口服中藥者。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)觀察副反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)

觀察療效、癥狀緩解率、副反應(yīng)，其中近期療效采用實(shí)體瘤RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)可測(cè)量病灶，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PR）；疾病控制率為CR+PR+SD，緩解率為CR+PR。遠(yuǎn)期療效標(biāo)準(zhǔn)為6個(gè)月生存期、1年生存期，其中B組計(jì)算日期始自二線化療開始日。不良反應(yīng)按WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0 ~Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者藥物治療前后的影像學(xué)指標(biāo)率的比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-meier方法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1療效

作為二線治療方案，疾病控制率（CR+PR+SD）73%（16/22），有效率（CR+PR）59%（13/22），6個(gè)月生存率86%（19/22），1年生存率45%（10/22）；作為三線治療，疾病控制率（CR+PR+SD）52%（15/29），有效率（CR+PR）38%（11/29），6個(gè)月生存率76%（22/29），1年生存率28%（8/29）。見(jiàn)圖1及表1。

圖1 應(yīng)用后病灶CT表現(xiàn)：圖A1為二線治療組患者應(yīng)用前肺部病灶，圖A2為治療后；圖B1為三線治療組患者應(yīng)用前肺部病灶，圖B2為治療后

注：兩組間比較，**P＜0.05，***P＜0.01，△P＞0.05

2.2癥狀緩解率

治療前兩組患者癥狀相似，主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰、咯血或痰中帶血、胸痛、胸悶氣喘、疼痛、上腔靜脈綜合征、骨不良事件、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癥狀等。治療后緩解包括癥狀消失、減輕，其中上腔靜脈綜合征、骨不良事件、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癥狀因需特殊治療，本次不統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。不同癥狀緩解率不同，但兩組差別不大，具體見(jiàn)表2。

注：兩組間比較，*P＜0.05，**P＜0.01

2.3副反應(yīng)

主要包括皮疹、瘙癢、惡心、腹瀉等，其中A組有1例用藥1個(gè)月后因懷疑間質(zhì)性肺炎而終止口服，其余進(jìn)行對(duì)癥處理后患者可耐受，兩組間無(wú)明顯差異。

3討論

肺癌死亡率在我國(guó)癌癥死亡率中屬首位[6，7]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對(duì)晚期（Ⅲ B、Ⅳ期）肺癌患者有延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量的作用已成為共識(shí)，但療效有限[8]。隨著正常細(xì)胞癌化及癌細(xì)胞分裂的復(fù)雜機(jī)制逐漸明朗后，“斷開腫瘤細(xì)胞增生的信號(hào)傳遞途徑”成為最新的抗癌藥物開發(fā)方向，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）亞家族是一個(gè)令人注目的靶向治療靶點(diǎn)，尤其對(duì)NSCLC，因?yàn)?2%～80%的NSCLC中有EGFR高表達(dá)。而EGFR屬Erb家族，激活EGFR可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控[9]。

吉非替尼（易瑞沙）是以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療藥物，其非細(xì)胞毒性以及治療機(jī)制不同于既往化療藥物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)凋亡。同時(shí)還可以抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的效應(yīng)。

研究表明，吉非替尼治療晚期復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)18.8%，且具有良好的安全性和口服生物利用率[10]；臨床試驗(yàn)表明其對(duì)耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者仍有一定的療效，包括生存質(zhì)量的改善和生存期的延長(zhǎng)。兩大著名的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)IDEAL-1和IDEAL-2已證實(shí)吉非替尼有確切的臨床抗腫瘤作用，對(duì)已經(jīng)接受過(guò)含鉑類化療的晚期肺癌患者的二、三線治療可迅速緩解其臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。進(jìn)一步分析顯示治療腺癌效果優(yōu)于非腺癌，女性患者優(yōu)于男性，且既往治療經(jīng)過(guò)、分期及Ps評(píng)分與療效無(wú)關(guān)。后來(lái)另兩個(gè)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)INTACT-1和INTACT-2表明與化療聯(lián)合使用未產(chǎn)生較單獨(dú)化療更好的療效[11]，故目前多與化療序貫應(yīng)用。在本次報(bào)道中，吉非替尼作為二線、三線治療皆可以明顯改善預(yù)后，同時(shí)緩解癥狀，改善生存質(zhì)量。患者從中獲益明顯。單二線治療生存期明顯大于三線治療，而短期療效兩組間無(wú)明顯差異。考慮本實(shí)驗(yàn)旨在研究吉非替尼不同用藥時(shí)間點(diǎn)之間的療效差異，故生存期計(jì)算時(shí)間以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為起點(diǎn)，而不是以口服時(shí)間為計(jì)算起點(diǎn)。

分子靶向治療由于靶向作用模式，其毒副作用一般較低，文獻(xiàn)報(bào)道副作用主要為腹瀉和皮疹[12，13]。本研究中，36例患者癥狀均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解，不需停藥，發(fā)現(xiàn)有1例懷疑間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)未確診，說(shuō)明吉非替尼耐受性較好，利于長(zhǎng)期服用。

綜上，吉非替尼作為目前最新、最有效的治療非小細(xì)胞肺癌的藥物，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者有較好療效，且本研究發(fā)現(xiàn)盡早使用者遠(yuǎn)期療效相對(duì)較好，患者獲益更明顯。當(dāng)然，本研究因患者例數(shù)較少，隨訪數(shù)據(jù)有限，為進(jìn)一步找到吉非替尼最合理的用藥方式，還需要進(jìn)行更多、更深入的研究以探索和證實(shí)。

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（收稿日期：2011-04-19）

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