肝臟缺血再灌注損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要] 肝臟缺血再灌注損傷是肝臟外科中常見的病理生理現(xiàn)象，微循環(huán)障礙、氧自由基過多及細(xì)胞凋亡等是引起損傷的重要機(jī)制，而研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮素、血紅素氧化酶、某些細(xì)胞因子及基因有保護(hù)肝臟、降低肝臟缺血再灌注損傷的作用，進(jìn)一步研究其保護(hù)機(jī)制，對(duì)研究肝臟疾病有重要的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 肝臟；缺血再灌注損傷；保護(hù)機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R657.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)] 1673-9701（2011）25-28-03

Advances in Defense Mechanism of Hepatic Ischemia-reperfusion Injury

LI Bin1 QIAN Haixin2

1.The Second Hospital ofJiaxing City，Jiaxing 314000，China；2.The Affilied First Hospital of Suzhou University，Suzhou215006，China

[Abstract]Hepatic ischemia-reperfusion injury is a common pathophysiological phenomenon in liver surgery， that caused by microcirculatorydisturbance， oxygen free radicals， apoptosis， and so on. Study found that heat shock protein，nitric oxide， endothelins， heme oxygenase， some cytokines and genes can protect the liver and reduce hepatic ischemia-reperfusion injury. It has important clinical significance in hepatic disease， so to further study the defense mechanism of hepatic ischemia-reperfusion injury.

[Key words]Hepar；Ischemia-reperfusion injury；Defense mechanism

Jennings于1960年首次提出了缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IR），是指缺血的組織器官重新獲得血液供應(yīng)后，并沒有使組織、器官功能得以恢復(fù)，反而加重其功能代謝障礙及組織結(jié)構(gòu)破壞的現(xiàn)象。近半個(gè)世紀(jì)以來，肝臟外科發(fā)展迅速，在處理嚴(yán)重肝臟創(chuàng)傷、治療肝臟腫瘤及肝臟移植手術(shù)過程中，通常需要阻斷肝門而發(fā)生肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI），因此，肝臟缺血再灌注損傷的研究是肝臟外科的研究熱點(diǎn)之一[1]。本文就肝臟缺血再灌注損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

隨著對(duì)肝臟缺血再灌注損傷機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙、氧自由基過多、鈣超載、Kupffer細(xì)胞活化及細(xì)胞凋亡等是引起肝臟缺血再灌注損傷的重要機(jī)制。預(yù)處理是防治肝臟缺血再灌注損傷的重要手段，并在肝臟外科中得到了有效的應(yīng)用，是處理各種嚴(yán)重肝臟疾病、降低肝移植失敗率的重要措施。缺血預(yù)處理，臭氧、高熱等應(yīng)激因素預(yù)處理，使用阿霉素、腺苷、丹參等藥物的方法，將組織、器官暴露于非致死性應(yīng)激中，主動(dòng)誘導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，從而獲得抵御真正應(yīng)激的能力。Murry等[2]在犬的心臟實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)短暫的缺血對(duì)心肌有保護(hù)作用，提出了缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC）的概念， Yin等[3]于1998年首次報(bào)道了缺血預(yù)處理對(duì)大鼠移植肝的再灌注損傷具有保護(hù)作用，受體的存活率及肝功能指標(biāo)均較對(duì)照組佳。Yamada等[4]研究表明，IPC對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的的保護(hù)效應(yīng)因肝缺血時(shí)間長短不一，其保護(hù)機(jī)制也不一樣。在IPC過程中，一氧化氮、腺苷和細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶在其保護(hù)機(jī)制的信號(hào)傳導(dǎo)起了重要作用。

1#8195;熱休克蛋白

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP） 是一種抗氧化分子保護(hù)劑，生物細(xì)胞受有害因素刺激后產(chǎn)生的高度保守的，由熱休克基因所編碼的蛋白質(zhì)，具有促進(jìn)能量代謝、抗氧化等功能。HSP作為“分子伴侶”通過促進(jìn)某些變性蛋白質(zhì)的降解和清除、重新激活某些酶的活性來維持細(xì)胞的功能和生存。

HSP70亞家族是目前實(shí)驗(yàn)研究比較多的熱休克蛋白，HSP70在正常細(xì)胞中較低，但在熱應(yīng)激、局部創(chuàng)傷、低氧、細(xì)胞毒劑等應(yīng)激狀態(tài)下明顯升高，HSP的誘導(dǎo)表達(dá)是細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的一種反應(yīng)機(jī)制。HSP70能提高細(xì)胞的應(yīng)激能力，降低損害因素對(duì)細(xì)胞的損傷。HSPs mRNA的表達(dá)在肝缺血后早期出現(xiàn)，再灌注后表達(dá)增高；其表達(dá)隨著缺血時(shí)間的延長、損傷程度的加重而增高，隨著細(xì)胞損傷修復(fù)，HSPs mRNA的表達(dá)逐漸降低，但如果細(xì)胞缺血時(shí)間過長、損傷過于嚴(yán)重，表達(dá)反而不增高，并迅速消失。Sinha等[5]研究發(fā)現(xiàn)大鼠肝細(xì)胞在體外給予CCl4誘導(dǎo)后，熱休克因子被激活，HSP70、HSP73在轉(zhuǎn)錄水平迅速升高。在肝缺血再灌注損傷中，缺血肝細(xì)胞可上調(diào)HSP70表達(dá)基因，從而在蛋白和mRNA 水平均有顯著性升高。

2一氧化氮及內(nèi)皮素

一氧化氮（NO）是血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞分泌產(chǎn)生的物質(zhì)，其具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、降低白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附，與超氧化物反應(yīng)生成過氧化亞硝化物的作用。在HIRI中，NO的來源不同，其作用也不一樣，如由誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶來源的NO引起損傷作用，但有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特異性的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶抑制劑具有保護(hù)作用[6]；內(nèi)皮型一氧化氮合成酶來源的NO有維持微循環(huán)的血流灌注的作用，有研究表明有抑制內(nèi)皮型一氧化氮合成酶作用的物質(zhì)可以降低微循環(huán)的血流灌注、從而加重肝臟的損傷。NO可以調(diào)節(jié)NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制IL-12等細(xì)胞因子的釋放，減少肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而減輕肝臟的損傷。

內(nèi)皮素（endothelins， ET）是一個(gè)血管收縮因子，其收縮血管的作用很強(qiáng)烈，生理情況下循環(huán)血中ET含量微少，其分泌受到NO等物質(zhì)的抑制。維持ET與NO的平衡對(duì)保證微循環(huán)的血流灌注有重要作用，而肝臟遭受缺血再灌注損傷后，血漿ET含量增加，破壞了NO和ET正常平衡關(guān)系，血漿NO/ET 比值進(jìn)行性降低，微循環(huán)血管收縮，血流灌注障礙，引起肝臟細(xì)胞的損傷。升高的ET通過作用于ETA和ETB受體，收縮竇周星形細(xì)胞及竇前、竇后血管，引起微血管病變，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加微循環(huán)血管壁通透性，降低肝臟微循環(huán)血流灌注量，從而肝臟微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，肝組織ATP含量顯著降低[7]，導(dǎo)致肝功能的損害。有研究表明在HIRI期間血漿NO水平持續(xù)下降，ET水平逐漸升高，二者呈顯著負(fù)相關(guān)，且HIRI隨時(shí)間的延長，兩者相關(guān)性增強(qiáng)[8]。Whittle等[9]研究認(rèn)為HIRI早期血漿和肝組織中的ET-1水平增高，而NO水平降低，與NO合成中所必須的L-精氨基酸、NADPH和O2水平減少有關(guān)。

3#8195;血紅素氧化酶

血紅素氧化酶（heme oxygenase，HO） 是血紅素分解代謝過程中的限速酶，能將血紅素氧化降解為膽綠素、一氧化碳（CO）和游離鐵，分布于全身的器官和組織，功能涉及機(jī)體的整個(gè)生長發(fā)育過程。HO包括三種異構(gòu)體，HO-1屬于誘導(dǎo)型的，也就是熱休克蛋白32；組成型HO-2是保守表達(dá)的；HO-3至今沒有完全明確。HO-1主要分布在肝臟及脾臟，其相對(duì)分子質(zhì)量為32×103，主要是在機(jī)體非正常狀態(tài)或應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮保護(hù)作用。HO-1在體內(nèi)可催化血紅素降解為CO、膽綠素和游離鐵等重要的生物效應(yīng)分子，其中CO具有擴(kuò)張血管和抗血小板聚集的作用，增加血供，從而減輕肝臟的缺血缺氧后的再灌注損傷，膽綠素在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的作用下還原成膽紅素，二者均有較強(qiáng)的抗氧化作用。有研究表明，CO和膽紅素單獨(dú)應(yīng)用均可以明顯減輕肝臟缺血再灌注損[10]。Lai IR等[11]對(duì)大鼠肝臟進(jìn)行缺氧預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HO-1mRNA和蛋白水平顯著升高，再灌注后肝臟損傷的生化指標(biāo)下降，其可能機(jī)制是活化HO來降低肝臟缺血缺氧后的再灌注損傷。HO保護(hù)作用的機(jī)制還有可能是因?yàn)榧せ羁扇苄曾B苷酸環(huán)化酶，增高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平和降低鈣超載來實(shí)現(xiàn)的[12]。

有研究表明HO系統(tǒng)具有復(fù)雜的細(xì)胞保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用[13，14]。在缺血再灌注損傷中，血液中被破壞的紅細(xì)胞增加了血流阻力，組織微循環(huán)血流灌注減少，導(dǎo)致細(xì)胞缺血缺氧，紅細(xì)胞裂解釋放的血紅素可直接損傷細(xì)胞膜、酶及DNA，并且能產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)一步加重組織細(xì)胞的氧化損傷。HO能降解血紅素，同時(shí)在降解過程中消耗氧分子，減少游離氧自由基的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，膽綠素能減少白細(xì)胞的浸潤，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，其可能機(jī)制是調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子 [15]。HO系統(tǒng)還能通過抑制血小板聚集、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、下調(diào)某些細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)其保護(hù)作用，通過誘導(dǎo)HO的表達(dá)以及外源性補(bǔ)充HO可以有效減少肝臟缺血再灌注損傷。

4細(xì)胞因子

多種細(xì)胞因子參與HIRI的病理生理過程，其中IL-1、IL-6、趨化因子、粘附分子、補(bǔ)體系統(tǒng)等引起肝細(xì)胞損傷，而IL-10、IL-13等免疫調(diào)節(jié)因子則有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。IL-10通過誘導(dǎo)肝內(nèi)巨噬細(xì)胞中HO-1基因的表達(dá)來發(fā)揮抗炎癥等生物效應(yīng)。IL-13通過保護(hù)肝細(xì)胞的完整性、減少肝內(nèi)中性粒細(xì)胞釋放致炎因子、趨化因子來保護(hù)肝細(xì)胞，還能上調(diào)抗凋亡基因和抗氧化基因的表達(dá)來阻止肝細(xì)胞凋亡[16]。

IL-1能誘導(dǎo)Kupfer細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，并且與TNF-α協(xié)同作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其合成凝血酶和纖維蛋白酶，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞的骨架作用，還通過上調(diào)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基而造成肝細(xì)胞損傷。應(yīng)用IL-1受體拮抗劑能減輕細(xì)胞損害，有研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-1受體能減少TNF-α的產(chǎn)生、減輕肝組織損傷；在腺病毒介導(dǎo)的IL-1受體拮抗基因轉(zhuǎn)染后的肝局部缺血模型中， IL-1、IL-6及TNF-α等致炎因子產(chǎn)生減少，肝臟功能損傷減小，有效地延長了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存期[17]。

5基因

隨著基因組學(xué)的迅速發(fā)展，疾病研究進(jìn)入到一個(gè)新的歷史時(shí)期，從基因水平進(jìn)行疾病的預(yù)防與治療成為當(dāng)前研究焦點(diǎn)。快速分析疾病病因、尋找特異靶點(diǎn)，從而促進(jìn)疾病的預(yù)防、診斷技術(shù)及新藥的開發(fā)。Savransky等[18]研究發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞損傷的基因啟動(dòng)階段尋找治療靶點(diǎn)是可行的。利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)及干擾RNA技術(shù)，將DNA直接注射到目標(biāo)器官或組織，或?qū)y帶有目標(biāo)基因的病毒載體轉(zhuǎn)染組織細(xì)胞等，待目標(biāo)基因表達(dá)穩(wěn)定，便達(dá)到清除有害基因或下調(diào)相關(guān)基因表達(dá)的目的，從源頭減少氧自由基產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)程度、抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化及肝細(xì)胞凋亡等作用，以減輕肝臟手術(shù)或肝移植中的肝臟缺血再灌注損傷。有研究表明，改良的重組體在肝臟中產(chǎn)生的目的基因可持久高表達(dá)[19，20]。

原癌基因在正常組織中有微量的表達(dá)，對(duì)維持細(xì)胞的正常生理功能有著重要的作用，其中c-fos、c-jun是常見的原癌基因。原癌基因c-fos、c-jun基因及其蛋白產(chǎn)物參與細(xì)胞的正常生長、分化過程及細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程、細(xì)胞的能量代謝過程，其生物效應(yīng)迅速而短暫，故稱為早期基因 （immediate early genes， IEGs）。早期基因能被熱應(yīng)激、缺血再灌注損傷等外界刺激活化[21]。核內(nèi)IEGs基因的編碼產(chǎn)物為Fos和Jun家族蛋白，它們含有轉(zhuǎn)錄因子的特異結(jié)構(gòu)，從而參與基因的表達(dá)調(diào)控，與亮氨酸構(gòu)成異源二聚體，形成轉(zhuǎn)錄因子Ap-1，再作用于靶序列中Ap-1的結(jié)合位點(diǎn)，從而活化IEGs的表達(dá)。谷氨酸鹽活化磷脂酶C，降解為磷酸肌醇和二磷酸甘油，Ca2+內(nèi)流等第二信使均可引起c-fos和c-Jun mRNA的表達(dá)上升，產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)[22]。c-fos、c-jun基因產(chǎn)物直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，啟動(dòng)細(xì)胞由G0期進(jìn)入細(xì)胞周期，細(xì)胞周期蛋白與相應(yīng)的細(xì)胞周期依賴蛋白激酶相結(jié)合，經(jīng)磷酸化/脫磷酸化，成為有活性細(xì)胞的周期蛋白，促使c-fos基因等IEGs表達(dá)，從而影響細(xì)胞周期的進(jìn)程，對(duì)細(xì)胞周期的各階段進(jìn)行調(diào)控。Debonera等[23]發(fā)現(xiàn)IL-6能上調(diào)c-fos、c-jun基因的表達(dá)，而表達(dá)產(chǎn)物能明顯促進(jìn)損傷后的肝臟重建。

Bcl-2是一種編碼多功能蛋白的基因，其轉(zhuǎn)錄的蛋白能阻止細(xì)胞的凋亡和死亡，并能延長細(xì)胞的生存期。在細(xì)胞受到如電離輻射、營養(yǎng)限制、毒物聚積、病毒感染及缺血缺氧等刺激引起的凋亡時(shí)，Bcl-2的轉(zhuǎn)錄蛋自發(fā)揮著強(qiáng)有力的抗凋亡作用。體內(nèi)抗凋亡基因的活化是缺血再灌注損傷的重要機(jī)制，研究表明Bcl-2基因是缺血再灌注損傷中重要的抗細(xì)胞凋亡基因，將成為細(xì)胞保護(hù)性治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[24]。Barrier等[25]研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)用缺血預(yù)處理的人體供肝中，Bcl-2超高表達(dá)，具有抗凋亡、減輕肝臟缺血再灌注損傷的作用。Bcl-2通過阻止促細(xì)胞凋亡基因信號(hào)傳遞或阻止這些誘導(dǎo)基因產(chǎn)物發(fā)揮作用；Bcl-2高表達(dá)可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，其對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+有關(guān)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來調(diào)控凋亡；Bcl-2的過度表達(dá)可減少氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物的形成，從而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。Bilbao等[26]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠肝IRI模型中，腺病毒轉(zhuǎn)染Bcl-2基因的過表達(dá)能明顯減少肝細(xì)胞的凋亡和死亡，與對(duì)照組相比，顯著改善肝臟功能、延長移植鼠的生存期。

總之，肝臟缺血再灌注損傷是微循環(huán)障礙、氧自由基過多及細(xì)胞凋亡等多因素引起的損傷，同時(shí)亦有熱休克蛋白、一氧化氮、血紅素氧化酶等保護(hù)因素，是復(fù)雜的病理生理過程。目前有缺血預(yù)適應(yīng)、應(yīng)用氧自由基清除劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑等預(yù)防肝臟缺血再灌注損傷，在臨床中取得了一定的療效，但確切的作用機(jī)制仍在研究中。因此，對(duì)肝臟缺血再灌注損傷保護(hù)機(jī)制的進(jìn)一步研究，對(duì)研究肝臟疾病有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2011-06-21）