舒洛地特對糖尿病腎病微量蛋白尿的療效觀察

[摘要]目的 探討舒洛地特對早期糖尿病腎病的治療作用。方法 選取56例2型糖尿病并發糖尿病腎病的患者，尿白蛋白排泌率（20～200）micro;g/min，予舒落地特針每日2mL，肌注，共1個月，觀察治療前后尿白蛋白排泌率（UAER），凝血纖溶指標包括組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），纖維蛋白原（Fbg）、PT、TT、APTT的改變及血脂的變化。結果 治療1個月后患者尿白蛋白排泌率（UAER）明顯低于治療前（P＜0.01），t-PA較治療前升高、PAI-1、Fbg均較治療前降低（P＜0.05），PT、TT、APTT較治療前延長（P＜0.05），血脂治療前后變化無統計學意義。結論 舒洛地特可通過多種機制減少尿蛋白，治療糖尿病腎病，無明顯出血的不良反應。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；舒洛地特；尿白蛋白排泌率；纖溶酶原激活抑制物-1

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼]B[文章編號] 1673-9701（2011）25-153-02

Effects of Sulodexide on Early Diabetic Nephropathy

FU YanqinXIN YapingZHANG DongmingZHANG Suhe

Department of Endocrinolgy，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China

[Abstract] Objective To observe the effect of sulodexide on early diabetic nephropathy. Methods The treatment research was made within 56 patients of type 2 diabetic nephropathy.Their urine albumin excretion rate（UAER） was（20～200）micro;g/min. The patients were given 2mL sulodexide，im qd，for one month.The test index includes：UAER（be tested before and after the treatment），tissue-type plasminogen activator（t-PA），plasminogen activator inhibitor（PAI-1），fibrinogen（Fbg），PT，TT，APTT，blood fat. Results The results showed that the UAER decreased after one month treatment with sulodexide（P＜0.01）. After the treatment，t-PA was obviously increased（P＜0.05），indexes of PAI-1，Fib clearly reduced（P＜0.05），PT，TT，APTT obviously delayed（P＜0.05），but index of blood fat had not distinct changed. Conclusion Sulodexide can reduce the UAER of type 2 early diabetic nephropathy through many mechanisms.

[Key words] Diabetic nephropathy；Sulodexide；Urine albumin excretion rate；PAI-1

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性微血管病變，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一，早期以微量白蛋白尿為特征。近幾年研究發現，舒洛地特（國藥準字H20080567，商品名：偉素，意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產）可減少尿白蛋白。本研究觀察舒洛地特對糖尿病腎病的治療效果，并監測凝血纖溶指標：組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT），探討其作用機制及安全性，現報道如下。

1對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009年10月～2010年5月在我院內分泌科住院的2型糖尿病并發糖尿病腎病Ⅲ期患者，符合1999年WHO糖尿病診斷標準，糖尿病腎病Ⅲ期標準：3個月內兩次尿白蛋白排泌率（UAER）（20～200）micro;g/min。無高血壓，無糖尿病急性并發癥，無嚴重心肝腎功能不全。排除泌尿系感染、前列腺炎、原發腎小球疾病、病毒性或酒精性肝病。未使用抗凝藥及降脂藥。 56例患者中，男33例，女23例。年齡34～65歲，平均（45.0±10.3）歲。病程5～15年，平均（8.0±3.5）年。

1.2 方法

所有患者均給予糖尿病常規治療，應用胰島素或口服降糖藥，使血糖控制在良好范圍：空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h 血糖＜10.0mmol/L。控制蛋白攝入量0.8g/（kg·d）。在此基礎上予舒洛地特針2mL，肌注，每天1次，共1個月。

1.3 檢測指標

治療前、治療1個月后均連續2d留24h尿，測定尿白蛋白排泌率（UAER），取其平均值為治療前后UAER。所有患者于治療前后均空腹抽血，血清組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）測定采用發色底物法，試劑盒購自上海太陽生物技術公司，實驗方法按說明書進行。血清總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、Fbg、PT、TT、APTT測定由我院檢驗科生化室完成。

1.4統計學處理

應用SPSS10.0軟件進行分析，其中計量資料以（χ±s）表示，治療前后采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前后UAER及血脂比較

經舒洛地特治療1個月后，患者的UAER明顯低于治療前，差異有顯著性（P＜0.05）；血清CHO、TG、LDL-C均較治療前下降、HDL-C較治療前升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2治療前后凝血及纖溶指標比較

血清組織型纖溶酶原激活劑（t-PA） 較治療前明顯升高，纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）較治療前降低，差異有顯著性；纖維蛋白原（Fbg）較治療前下降，差異有顯著性（P＜0.05）；PT、TT、APTT均較治療前延長，差異有顯著性（P＜0.05）。見表2。

2.3 其他

所有患者治療期間無明顯出血傾向，5例患者治療期間查大便潛血弱陽性，但素食3d后復查大便潛血轉陰。

3 討論

糖尿病腎病時腎小球毛細血管基底膜（GBM）增厚，系膜增生伴基質積聚，同時伴隨負電荷的減少，導致GBM通透性改變，尿蛋白排出增加。研究顯示，GBM負電荷的丟失主要源于GBM、腎小球系膜和內皮細胞膜上糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAG）的丟失。

舒洛地特是高度純化的天然糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs），由豬腸黏膜提取精制而成，其中含有80%的快速移動肝素即低分子肝素和20%的硫酸皮膚素[1]。舒洛地特可對血管內皮病變部位直接發揮作用，保存血管壁上的正常負電荷;抑制細胞增殖，抑制腎小球血管內皮和基底膜的病變，恢復其通透性而減少尿蛋白漏出。研究證實，對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，舒洛地特能明顯改善糖尿病大鼠腎臟損害，降低尿白蛋白排泌率，減少尿白蛋白[2-3]。本研究結果也發現經舒洛地特治療后，患者尿白蛋白排泌率明顯低于治療前。

舒洛地特能抑制與纖維蛋白連接的凝血酶的活性，降低血漿纖維蛋白原濃度，還能激活纖維蛋白溶酶原激活劑，釋放組織型纖溶酶原激活物（t-PA），增加纖維蛋白溶解活性，有較強的抗血栓以及纖溶作用[4]。相同劑量下，在凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）等測定中，舒洛地特抗凝作用強于依諾肝素[5]，有利于改善糖尿病患者的血液高凝狀態，減輕糖尿病的高灌注，降低腎小球的高濾過，減少尿白蛋白排泄。本實驗結果亦顯示，舒洛地特治療后纖維蛋白原較治療前降低（P＜0.05），（t-PA）較治療前升高，而PT、TT、APTT明顯延長（P＜0.05），但未發生明顯出血不良反應。

舒洛地特被證實可刺激脂蛋白脂酶的釋放，增加脂蛋白脂酶活性，降低血漿膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，本研究亦發現經舒洛地特治療后血脂水平的下降，但與治療前比較差異無顯著性。

總之，舒洛地特作為一種新型的多功能血管保護劑，可通過多種機制治療糖尿病腎病。

[參考文獻]

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[2] KristováV，LískováS，SotníkováR，et al. Sulodexide improves endothelial dysfunction in st reptozotocin-induced diabetes in rats[J]. Physiol Res，2008，57（3）：491-494.

[3] 舒冏，曾龍驛，王曼曼，等.舒洛地特對大鼠糖尿病腎臟的保護作用及其機制[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（1）：19-23.

[4] Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide[J].Semin Thromb Hemost，1998，24（2）：127-138.

[5] Adiguzel C，Iqbal O，Hoppensteadt D，et al.Comparative Anticoagulant and Platelet Modulatory Effects of Enoxaparin and Sulodexide[J].Clin Appl Thromb Hemost，2009，15（5）：501-511.

（收稿日期：2011-07-07）