血液透析過程中抗凝措施的研究進展

[摘要] 血液的凝固是一個非常復雜的過程。凝血過程的研究在基礎醫學和臨床醫學上都有著重要的意義。為了給透析過程提供一個安全有效的環境，適當的抗凝措施是非常必要的。抗凝藥物的不斷開發，與之伴隨的是不斷更新的臨床實踐經驗，因此對于血液透析的臨床醫師來說，需要做的是不斷拓展這方面的知識。本文對當今的抗凝措施進行了回顧。

[關鍵詞] 抗凝；血液透析；臨床

[中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）25-20-02

The Progress of Anticoagulation for Hemodialysis

LOU Jianmei

Hemodialysis Room of the Second Hospital of Shaoxing in Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China

[Abstract] The coagulation cascade is very complex and the study about it is important as for basic and clinical medicine. To provide the safe and effective hemodialysis，the appropriate anticoagulation is indispensible. Considering the development of anticoagulation drugs and clinical practice experience，it is inevitable and wise for dialysis clinicians to revisit this area at timely intervals. This paper reviews progress of anticoagulation for hemodialysis.

[Key words] Anticoagulation；Hemodialysis；Clinical

血液的凝固是一個非常復雜的過程，凝血過程的研究在基礎醫學和臨床醫學上都有重要的意義。目前，關于血液凝固的模型主要分為兩類：內在通路以及外在通路。在此過程中，凝血因子Ⅹ被激活成凝血因子Xa，進而酶切凝血酶原形成凝血酶[1]。血液透析過程中，透析膜以及回路管本身是促進凝血的，同時它們也能激活凝血內、外通路，并且這些裝置能激活血小板以及其它血液循環元件。為了給透析過程提供一個安全有效的環境，必須實行適當的抗凝措施。

1血液透析和血液凝固

血液透析時，全血會循環通過透析回路以及滲析器，而這兩個裝置都容易激活血液凝固通路。滲析器通常是由人工合成的微纖維構成的，往往會引起血流的紊亂。而對于不同透析膜，能決定形成凝血酶的因素有很多，其中包括化學成分、電荷、吸附或者激活血液循環元件的能力以及其它的一些血栓形成通路的因素[2]。研究發現，較之聚丙烯膜，銅紡膜更易形成血栓[3]。

在透析回路裝置中發生的血液凝固由外在和內在通路同時引起，而透析膜的成分和回路管的組成以及擺放則直接影響血液凝固的程度。一旦血液透析啟動，血漿中的蛋白質開始沉淀在滲析器的表面，并且凝血因子Ⅻ和高分子量的激肽釋放酶會堆積起來進而作為激活因子參與血凝內在通路。當外周血白細胞和單核細胞接觸到滲析膜后，會黏附在上面并釋放氣泡進而激活血凝外在通路。這些因素能夠激活血液凝固的發生、血小板的凝聚和脫粒以及細胞因子的釋放，從而導致血液凝固，并在透析回路裝置中形成血栓。

2血液透析中的抗凝

血液透析中的抗凝措施一般是防止在透析回路管和滲析膜上發生血液凝固。由于抗凝技術的不斷改進，因此對于這領域研究進展的闡述顯得非常重要[4，5]。我們知道，對于透析中的抗凝措施，無論醫生還是護士責任都是非常重大的。處方醫師經常需要決定使用何種抗凝藥劑以及其用量。當扎針處持續滲出液體超過15min時，護士則應該知道這是抗凝藥物使用過多的現象；而如果檢測到液體流速過慢則表明抗凝措施不充分；另外如果患者出現浮腫或者靜脈壓上升則表明有可能形成血栓[6]。

正常情況下，安全而有效的抗凝措施不僅能夠降低治療的風險同時也能提高效率。最常使用的是普通肝素，它不僅使用方便、價格便宜，更重要的是很少出現問題。但是有些危險并不易發現，例如由于疏忽大意而在高危患者中使用過量的抗凝藥物。普通肝素的缺點在于缺少精確而又定期的方法監測抗凝效果，因此需要灌流泵并且花費護士更多的時間。其它還可還可以使用包括“無肝素”和低分子量肝素的抗凝措施。

3 “無肝素”的血液透析

當患者患有急性出血性疾病、急性肝素誘導的血小板減少綜合征、近期受到過頭部損傷或者接受過大手術時，這類患者只能采用“無肝素”抗凝措施。這需要每15～30分鐘，用25～30mL的生理鹽水沖洗數次，并且提高血流速度。有些機構將透析回路管事先用2000～5000單位的普通肝素處理，然后用1L的生理鹽水沖洗。但是這種抗凝方式太耗費人力且收效有限。而且在20%的情況下，部分的血液凝固能夠完全堵住透析回路管和滲析器，并需要更換儀器。因此“無肝素”透析會導致透析效率降低，并提高了清洗難度。

4普通肝素的使用

普通肝素也就是未分級肝素，第一次是從狗肝臟肥大細胞中分離出來的。現在商業化的肝素主要是從豬小腸黏膜或者牛的肺臟中純化得到的。普通肝素是由45個重復的多糖分子組成的線性復合物，它的分子量一般在4～40KDa[6]。如果普通肝素通過靜脈注射方式進入體內，其半衰期大約是1個半小時。普通肝素能夠非特異性地結合到內皮細胞、血小板細胞以及巨噬細胞表面。

有趣的是，普通肝素既有促凝又有抗凝的效果。肝素能夠激活血小板的凝聚進而促進血液的凝固。然而它主要的作用仍然是抑制血液的凝固。肝素能夠結合抗凝血酶的蛋白（抗凝血酶Ⅲ和肝素結合因子Ⅰ），當它結合這些抗凝血酶蛋白后，能使得蛋白發生構象改變從而增強其抗凝血效果達1000～4000倍之多。肝素結合的抗凝血酶蛋白能夠使多種凝血因子失活，這其中包括共價結合凝血酶和Ⅹa，同時能夠減弱對于Ⅶ、Ⅸa、Ⅺa以及Ⅻa這些結合因子的抑制。通過凝血酶的失活，普通肝素同時也能夠抑制由凝血酶引起的血小板激活。

使用普通肝素最主要的危險是肝素導致的血栓血球減少癥（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）[7]。另外，迄今為止報道過的由普通肝素誘發的癥狀有：脫發、皮膚壞死、骨質疏松以及血管內膜增生等[8，9]。

5低分子量肝素（LMWH）

通過化學或者生物酶處理普通肝素即可以獲得解聚化的小分子量肝素。這類肝素由于鏈長較短使得抑制凝固效果相對較差，但是卻使得此類肝素擁有更出眾的藥物動力學、更高的生物學活性、更少的非特異性結合以及更長的半衰期[10]。這些優點使得低分子量肝素更方便給藥也更利于監控。低分子量肝素最重要優勢就在于較低的致死并發癥的發病率，另外由于更長的藥效時間，使得簡單方便的皮下注射而沒有任何定期檢查成為了可能[11]。

6克賽（CLEXANE，又名依諾肝素）

克賽是最常使用的低分子量肝素之一，它有著最長的半衰期。研究發現，克賽有著線性的藥物代謝動力學并超過了臨床上使用的劑量范圍[12]。事實上，劑量和患者的體重密切相關。因此，正常情況下使用克賽時需要根據體重來按量給藥。然而，當面對的患者是年老者、腎損傷或者體型非常肥胖的群體時，為避免出血而威脅到生命，使用的劑量則需要適當降低。

在血液透析過程中，克賽一般不會出現聚集現象，然而當使用頻率過高后，仍然存在聚集的風險[6]。另外一方面，當患者透析時使用高流速膜時，則由于需要對透析裝置的清洗而使用較高劑量的賽克。現在，已經有大量文獻報道了血液透析過程中的抗凝措施采用諸如克賽的低分子量肝素[10，13]，這種情況下，克賽可以以單劑量形式給藥。現在對于過夜透析采用克賽是否能成功仍然不清楚。對于使用低分子量肝素，其價格仍然是最大問題，購買的費用大大超過普通的肝素。其它可使用的分子量肝素還有Dalteparin、Nadroparin以及Reviparin Tinzaparin等[6]。

7總結

抗凝措施對有效安全地進行透析治療非常關鍵。處方醫師需要對不同的抗凝治療有最基本的知識。對于醫生來說，能夠了解普通肝素和小分子量肝素的優缺點并能采取行之有效的控制并發癥的手段是至關重要的。考慮到抗凝藥物的不斷開發伴隨著與之相關的不斷更新的臨床實踐經驗，因此對于血液透析的臨床醫師來說，需要做的是不斷拓展這方面的知識。

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（收稿日期：2011-06-24）