并發自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤臨床分析

[摘要]目的 提高對濾泡型淋巴瘤的認識。方法 報道1例并發自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤的臨床表現、診治過程并進行討論。結果 濾泡型淋巴瘤達疾病穩定（PR）；DAT：陰性；IgM降至 11.37g/L。結論 提高臨床醫生對濾泡型淋巴瘤的生物學特性及病因新的認識，利妥昔單抗可有效治療并發自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤。

[關鍵詞] 濾泡；淋巴瘤；免疫性溶血；免疫球蛋白血癥

[中圖分類號] R739 [文獻標識碼]B [文章編號] 1673-9701（2011）25-132-02

濾泡型淋巴瘤（FL）發病率在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中位居第2位，WHO統計FL占NHL的22.1%，我國發病率較歐美國家略低。約3%的[1]FL患者并發自身免疫性溶血（AIHA），而同時合并繼發性單克隆免疫球蛋白血癥的患者，臨床較罕見。本文現報道我院診治1例濾泡型淋巴瘤，并就NHL的AIHA及繼發性單克隆免疫球蛋白血癥問題作文獻復習。

1臨床資料

患者女，79歲。因發現雙側頸腫塊3年，腹腔腫塊1個月，于2009年6月30日收入我科。患者2007年10月體檢時發現雙側頸部淋巴結腫大，花生米大小，無觸痛，未予重視。2009年5月，盆腔B超體檢示：左側盆壁處囊性腫塊。腹部增強CT示：1.雙側盆壁髂外血管旁多發腫塊；2.雙側腹股溝多發淋巴結；3. 左側髂外血管內側囊性灶，淋巴囊腫可能。為明確病理類型，6月2日門診行右頸部淋巴結活檢術，病理示：濾泡性淋巴瘤（WHO Ⅱ級），見圖1。免疫CD5-，CD3-，CD20+++，CD45RO-，CD43+，CD79a+++，Bcl-2+++，Bcl-6+，MUM-1-，CD10+/-，P53++，Ki67+，CD68-，CyclinD1-，D240-。患者既往有支擴史50年，類風濕性關節炎病史39年，治療控制。入院查體：輕度貧血貌。雙側頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝淋巴結腫大，花生米大小，活動度可，無觸痛。胸骨無壓痛，左側腹部可及一約（5×3）cm腫塊，活動度可，無觸痛，肝脾肋下未觸及，雙側手掌、雙足呈鷹爪狀，活動障礙。血常規：WBC：5.2g/L，HB：98g/dL，PLT：116g/L，RET 2.5%。LDH 181IU/L，余無殊。IgG：11.63g/L；IgM 16.28g/L；IgA 1.57g/L。血輕鏈KAP 30.3g/L；尿輕鏈 KAP 0.08g/L。ESR 9mm/h，RHF 14.26IU/mL，DAT：陽性；IAT：陰性。ANA譜：ANA1︰320；SS-A陽性；著絲點陽性，余陰性。LDH：227IU/L。淋巴結B超：右頸部最大2.74cm×1.4cm，左頸部最大2.4cm×0.87cm；右腋下最大1.77cm×1.25cm， 左腋下最大2.66cm×1.43cm；右腹股溝最大2.1cm×0.71cm，左腹股溝最大1.35cm×1.09cm；腹腔多發低回聲團，最大約4.83cm×3.38cm。全腹增強CT：1.下腹部主動脈旁，雙側髂窩內外動脈及雙側腹股溝多發腫大淋巴結，最大者位于左髂窩處，約4.9cm×3.2cm，左側盆腔內局部可見類圓形低密度影，大小約2.5cm×3.0cm。肺部CT示：右肺支氣管擴張伴感染可能，縱隔見小淋巴結影。骨髓示：淋巴細胞比例增高占37.5%，以成熟小淋巴細胞為主，偶見幼稚細胞；紅系增生活躍，占20.5%，以中晚幼紅細胞增生為主。染色體：46，XY。免疫固相電泳：IgM、Kap單克隆免疫球蛋白陽性。全身骨骼ECT：未見異常。診斷為：FL Ⅳ B期，AIHA，繼發性單克隆免疫球蛋白血癥（IgM）。7月14日、9月25日行R-CVP方案2個療程（美羅華、環磷酰胺、強的松、長春地辛）；8月20日、10月31日行R-CHOP方案2個療程（美羅華、環磷酰胺、強的松、長春新堿、吡柔比星）化療。淋巴結及腹腔腫塊縮小不顯著，按IWG療效標準達：疾病穩定（PR）。血紅蛋白升至110g/dL，RET 2.07%，IgM降至 11.37g/L，血輕鏈KAP 21.5g/L；尿輕鏈 KAP 0.02g/L。DAT：陰性；IAT：陰性。現隨訪中。

圖1濾泡性淋巴瘤（WHO II級，HE×200）

2討論及文獻復習

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是少見的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的并發癥之一，其中慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）并發AIHA的發生率最高，約5%~10%，包括原發性AIHA[2，3]和藥物源性AIHA，特別是嘌呤類似物誘發[4]。NHL合并AIHA臨床上并非罕見，但同時并發單克隆免疫球蛋白血癥國內首次報道。Economopoulos等[11]統計約有12.3%的惰性B細胞淋巴瘤伴有單克隆IgM升高，以NMZL和B-SLL/CLL最為常見。常繼發于血液性疾病或自身免疫性疾病等導致漿細胞增多并惡變，產生由單株漿細胞（單克隆性）無節制的大量增殖，血清中出現其分泌的大量同源的、結構完整均一的免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位。本例FL患者外周血出現IgM明顯升高，余免疫球蛋白正常，血、尿KAP輕鏈升高。免疫固相電泳顯示IgM、Kap型單克隆免疫球蛋白陽性。全身骨骼ECT未見異常。因患者無肝脾腫大、骨質破壞，骨髓未見淋巴樣漿細胞和原漿/幼漿細胞，診斷可排除多發性骨髓瘤（MM）等漿細胞疾病，而類風濕性關節炎同樣可誘發單克隆免疫球蛋白血癥。

關于NHL合并AIHA的發病機制尚未明確，并發AIHA的NHL患者絕大多數臨床分期較高（Ⅲ~Ⅳ），或存在結外病變（IE）。CLL/SLL患者并發的AIHA僅1/3發生于疾病早期，而余下2/3的AIHA則伴隨疾病的進展而發生。而在MCL、AILD中AIHA常為疾病的初發癥狀之一，而在疾病過程中則較為罕見，僅在毛細胞白血病中并發的AIHA多發生于疾病進展過程中。AIHA的發生同樣可獨立早于淋巴瘤的產生[8]。該部分患者發生AIHA先于淋巴瘤細胞產生克隆性免疫球蛋白抗體，提示這部分患者產生具有生物活性的意義未明的單克隆抗體可能有助于淋巴瘤的發生。研究發現，NHL細胞中IgVH基因家族最常見基因VH4-34，編碼具有抗紅細胞活性的免疫球蛋白[10]。因此，目前認為在部分NHL中抗紅細胞抗體可能由淋巴瘤細胞克隆產生。而針對淋巴瘤的化療對于并發的AIHA療效良好也支持以上觀點。另一部分患者AIHA則常伴隨自身免疫性疾病，以DLBCL的發生率高[9]。而本例FL患者既往患類風濕性關節炎病史39年，也可能是發生上述病變的原因之一。

利妥昔單抗聯合化療已成為治療FL的一線方案，可顯著提高緩解率，延長無進展生存率（PFS）和生存時間（OS）。Jourdan等[12]嘗試應用美羅華治療NHL并發的AIHA取得不錯的療效。該患者先后予R-CVP和R-CHOP方案化療4個療程，達PR，且DAT和IAT轉陰，血紅蛋白明顯升高，接近完全緩解，與國外報道一致[13]，提示利妥昔單抗無論是對繼發于自身免疫性疾病的AIHA還是并發于B細胞性NHL的AIHA療效同樣顯著，同時伴隨疾病的控制，繼發性免疫球蛋白明顯降低。

該病例對于我們認識FL的生物學特性及病因提供了新的線索。我們應用利妥昔單抗治療合并AIHA及繼發性單克隆免疫球蛋白增多癥的FL，不僅本病得到有效治療，且AIHA和單克隆免疫球蛋白都得到有效控制和降低，說明利妥昔單抗仍是治療該類患者的首選方案，雖然遠期效果尚有待觀察，利妥昔單抗聯合其他化療藥物如萬珂等是否可提高該類患者的緩解率及長期生存率，值得我們累積病例后進一步探討。

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（收稿日期：2011-03-06）