組織因子\\組織因子途徑抑制物與婦科腫瘤術后深靜脈血栓形成的關系

[摘要] 目的 檢測婦科腫瘤術后下肢深靜脈血栓形成的患者血漿中組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物（TFPI-1）水平的變化，探討其與婦科腫瘤術后深靜脈血栓形成的相關性。方法 用ELISA法分別檢測婦科良惡性腫瘤術后患者血漿TF、TFPI-1水平的變化。 結果 無深靜脈血栓形成的婦科惡性腫瘤組TF水平顯著高于子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.01），婦科惡性腫瘤組TFPI-1水平高于子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.05），子宮肌瘤與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組TF水平顯著高于子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.01），有深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組TFPI-1水平與無深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組相比之間無統計學差異（P＞0.05），子宮肌瘤與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 婦科腫瘤術后深靜脈血栓形成患者組織因子明顯增高，TF、TFPI-1可作為檢測婦科腫瘤尤其是婦科惡性腫瘤術后深靜脈血栓形成的重要指標。

[關鍵詞] 組織因子；組織因子途徑抑制物；婦科腫瘤；深靜脈血栓形成

[中圖分類號] R737.3[文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）25-61-02

Relationship between Plasma Tissue Factor and Tissue Factor Pathway Inhibitor and Gynecologic Tumors Patients with Postoperative Deep Venous Thrombosis

YANG Li1WANG Ruolin2LIU Weiliang2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450014， China; 2. Department of Obstetrics and Gynecology， People’s Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450003， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between tissue factor（TF），tissue factor pathway inhibitor（TFPI-1）and postoperative deep venous thrombosis in patients with gynecological tumors by measuring the plasma levels of TF and TFPI-1. Methods Seventy two patients with gynecological tumors were enrolled and the plasma levels of TF and TFPI-1 antigen were measured by ELISA method. Results Of no deep vein thrombosis groups， the plasma levels of TF in gynecological tumors group were significantly higher than that of uterine myomas and healthy controls（P＜0.01）， gynecological tumors group TFPI-1 levels were higher than that of uterine myomas and healthy control group（P＜0.05）， uterine myomas compared with the healthy control group were no significant difference（P＞0.05）. Of deep vein thrombosis groups， TF of gynecological m alignant tumor group were significantly higher than that of uterine myomas group and the healthy control group（P＜0.01）， TFPI-1 levels of deep vein thrombosis with gynecological m alignant tumors and no deep vein thrombosis of gynecological m alignant tumor group were no significant difference（P＞ 0.05）， TFPI-1 level were no significantly difference between uterine myomas and healthy control group（P＞0.05）. Conclusion TF and TFPI-1 of gynecologic tumors patients with postoperative deep venous thrombosis are significantly higher， and they can be used as indicators for gynecologic m alignant gynecological tumors， especially postoperative deep venous thrombosis.

[Key words] Tissue factor; Tissue factor pathway inhibitor; Gynecologic tumor; Deep venous thrombosis

腫瘤術后尤其是惡性腫瘤術后的深靜脈血栓形成嚴重危及患者的生命安全，是僅次于惡性腫瘤本身引起死亡的第二個原因[1]。組織因子（tissue factor，TF）凝血途徑及組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor-1，TFPI-1）在生理止血與病理性血栓形成以及腫瘤轉移中具有重要意義。本研究旨在探討TF、TFPI-1在婦科腫瘤術后深靜脈血栓形成中的表達，以及檢測TF、TFPI-1對婦科腫瘤尤其是惡性腫瘤術后深靜脈血栓形成中的作用。

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2006年5月～2008年5月在鄭州人民醫院婦科腫瘤手術患者72例，其中子宮肌瘤46例，平均年齡（47.0±12.5）歲；卵巢癌7例，子宮內膜癌5例，宮頸癌13例，惡性葡萄胎1例；術前未經過放化療，患者無內、外科并發癥、無凝血功能障礙，兩周內未應用止血及抗凝藥物。對照組為我院同期健康體檢者35例，平均年齡（43.0±13.5）歲。

1.2實驗方法

嚴格按美國ADI公司生產的試劑盒說明書用ELISA法測定TF、TFPI-1，正常對照組與患者術前均清晨空腹靜脈采血，檢測血漿的TF、TFPI-1抗原含量。

1.3臨床表現及診斷

發病時間為手術后3～15d，有沿下肢深靜脈走行分布的局部壓痛、小腿和（或）大腿的腫脹，與無癥狀的一側相比，小腿周徑增粗超過2cm（在脛骨粗隆下10cm測量），兩股周徑差＞2cm（髕骨上15cm），凹陷性水腫，小腿腓腸肌部酸痛。對臨床有癥狀的可疑深靜脈血栓患者，主要通過彩色多普勒超聲或靜脈血管造影確診，采用彩色超聲儀，進行高頻血管彩超檢查，管腔完全阻塞者用探頭壓迫該段靜脈時，管腔不被壓扁；不完全阻塞者，在管腔一側探及很細窄的血流信號，靜脈造影于阻塞部位可見血栓造成的充盈缺損陰影，遠端靜脈擴張，近端靜脈狹窄。

1.4統計學方法

應用SPSS16.0統計軟件進行數據處理，數據以均數±標準差（χ±s）表示，組間變化用成組設計的兩樣本均數t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1無深靜脈血栓形成的婦科惡性腫瘤組、子宮肌瘤及健康對照組血漿中TF、TFPI-1水平的檢測結果

婦科惡性腫瘤組TF水平顯著高于子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.01），子宮肌瘤與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。婦科惡性腫瘤組TFPI-1水平高于子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.05），子宮肌瘤與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2深靜脈血栓形成的婦科惡性腫瘤組、無深靜脈血栓形成的婦科惡性腫瘤組、子宮肌瘤及健康對照組血漿中TF、TFPI-1水平的檢測結果

有深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組TF水平顯著高于無深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組、子宮肌瘤及健康對照組（P＜0.01）。有深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組TFPI-1水平與無深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組相比之間無統計學差異（P＞0.05），有深靜脈血栓形成婦科惡性腫瘤組TFPI-1水平與子宮肌瘤及健康對照組相比有統計學差異（P＜0.05）。子宮肌瘤與健康對照組相比無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

3討論

TF是凝血系統中唯一在細胞表面表達的跨膜糖蛋白，其胞外區與其他凝血因子相結合，為外源性凝血途徑的啟動因子，在生理性凝血止血及多種血栓栓塞疾病中發揮主要作用，還在腫瘤血管形成及轉移等過程中起重要作用[2]。人體內的TF主要來自于組織單核細胞和內皮下細胞，存在于多種組織器官的上皮、被膜、黏膜上。此外，腫瘤細胞產生和釋放的腫瘤壞死因子和白細胞介素、單核細胞、巨噬細胞表達TF。近來有文獻[3]報道TF的表達與血管內皮生長因子有聯系，進一步證實了血管生成與血栓形成相關。

TFPI-1是直接特異性抑制TF的Kunitz性蛋白酶抑制劑，主要由微血管內皮細胞產生，分布于內皮細胞、血液及血小板內，其中結合于內皮細胞的TFPI-1約占50%～80%，其次是存在于血液內，血小板內TFPI只占很少部分；其中凝血酶及肝素促進TFPI-1釋放，而致血漿中的TFPI-1濃度增加[4]。TF和TFPI-1的平衡對維持血液正常的流動狀態極為重要。腫瘤患者術后TF濃度增加及各種腫瘤細胞分泌的細胞因子激活FⅦa，從而使TFPI-1釋放增多，TF-TFPI-1是一平衡系統，TFPI對TF起阻斷作用，對維持機體正常止血功能起著積極作用。腫瘤患者尤其是惡性腫瘤患者術前活動少、活動受限、腫瘤壓迫、術后臥床時間長導致惡性腫瘤患者的靜脈血流處于淤滯狀態，血液黏滯度增加，而易發生血栓栓塞。常規應用止血藥物，進一步加重了高凝狀態，促使血栓形成；此外，手術時間長，手術范圍大，如惡性腫瘤腹腔淋巴結清掃，易損傷血管壁，更易引起靜脈血栓形成[5]。Levine MN等[6]總結了各種惡性腫瘤的血栓發生率，其中子宮頸癌13%，卵巢癌10.6%。女性VTE多見于卵巢癌、子宮癌和胰腺癌等。盆腔惡性腫瘤由于癌細胞可分泌類組織因子和促凝物質，術后更易發生靜脈血栓栓塞。深靜脈血栓是婦科腫瘤患者術后出現的嚴重并發癥之一[7]。

本研究分別檢測婦科良惡性腫瘤術后患者組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物（TFPI-1）血漿水平變化，顯示婦科惡性腫瘤術后深靜脈血栓形成的幾率明顯增高，本組病例占約38.4%，同時婦科惡性腫瘤患者的TF水平明顯增高，TFPI-1也有所升高，尤其是伴有深靜脈形成的患者。子宮肌瘤術后血漿TF、TFPI-1水平變化不明顯，提示血漿TF水平升高致使凝血活性增加是深靜脈血栓形成重要原因；在TF-TFPI-1系統中，隨著TF增高，TFPI-1水平也相應增高，但增高較少，這與國外研究一致。

綜上所述，血漿TF、TFPI-1水平與深靜脈血栓形成密切相關，尤其是婦科惡性腫瘤術后TF水平明顯增高，TFPI-1水平亦有所增高，因此血漿TF、TFPI-1水平可作為檢測婦科腫瘤尤其是婦科惡性腫瘤術后深靜脈血栓形成的重要指標。

[參考文獻]

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[2] Groebke Zbinden K，Banner DW，Ackermann J，et al. Design of selective phenylglycine amide tissue factor/factor VIIa inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett，2005，15（3）：817-822.

[3] Maiolo A，Tua A，Grignani G. Hemostasis and cancer: tumor cells induce the expression of tissue factor-like procoagulant activity on endothelial cells[J]. Haematologica，2002，87（6）：624-628.

[4] Mousa SA，Bozarth J，Barrett JS. Pharmacodynamic properties of the low molecular weight heparin， tinzaparin: effect of molecular weight distribution on plasma tissue factor pathway inhibitor in healthy human subjects[J]. J Clin Pharmacol，2003，43（7）：727-734.

[5] van Stralen KJ，Rosendaal FR，Doggen CJ. Minor injuries as a risk factor for venous thrombosis[J]. Arch Intern Med，2008，168（1）：21-26.

[6] Levine MN，Lee AY，Kakkar AK. Thrombosis and cancer[M]. Alexandria，VA：American Society of Clinical Oncology，2005：748.

[7] 陳萍. 婦科腫瘤術后并發下肢深靜脈血栓形成的臨床研究[J]. 中國醫藥導報，2010，7（19）：250-251.

（收稿日期：2011-04-01）