孤獨癥譜系障礙兒童的病因學研究

作者單位：543002 廣西梧州市婦幼保健院

通訊作者：梁濤

【摘要】 孤獨癥譜系障礙是一種起始于嬰幼兒早期的嚴重危害兒童身心的發育障礙性疾病，據各國報道，患病率有增加趨勢。目前該病病因尚不明確，但早期診斷早期治療對這類兒童的預后有極其重要的影響。本文從臨床危險因素、分子生物學研究、神經心理研究方面對其病因學研究進行綜述，以期提高對該病的認識，達到早診、早治、提高患兒生存質量的目的。

【關鍵詞】 孤獨癥譜系障礙； 病因學

孤獨癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）是一組以交流、語言障礙和行為異常為特征的發育障礙性疾病。包括兒童孤獨癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome，AS）、未分類的廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorder not otherwise specified，PDD-NOS）、雷特綜合征（Rett syndrome，RS）和兒童瓦解性精神障礙（children disintegrative disorder，CDD）等。其中以兒童孤獨癥和阿斯伯格綜合征最為常見。目前盡管各國患病率的報道不一，但ASD患病率顯著上升的趨勢卻是相同的。該病的病因尚不明確，大量的研究證實，ASD是由諸多發病因素導致的疾病。各國學者對其遺傳、神經心理、腦器質性改變、孕產期疾病、生化等單因素或多個因素進行了大量研究，本文從臨床危險因素、分子生物學研究、神經心理研究方面對其病因學研究作一綜述。

1 臨床危險因素相關研究

1.1 遺傳易感性 雖然孤獨癥確切的病因仍未清楚，但已證實遺傳因素在發病中起重要作用，這一觀點已被廣泛接受。孤獨癥的遺傳特性最初由雙生子家系研究所證實，單卵雙生子同病率約為36%～95%，而雙卵雙生子同病率則只有0～23%；同胞間的同病率約為2%～4%，明顯高于一般人群。國內有調查顯示，孤獨癥患兒家族史陽性率為22.82%^［1］。丹麥學者對該國1978～1999年確診的698例孤獨癥的研究結果發現，患兒父母有精神病史的占17% ^［2］。

1.2 孕期及圍生期高危因素 國內外研究發現，孤獨癥患兒在產前、產中及新生兒期存在高危因素的明顯高于普通群體，考慮可能因胚胎發育異常或缺氧等造成新生兒腦部神經系統發育異常或損害，導致了孤獨癥的發生。周家秀等^［3］研究發現，在患者母孕期，出現較多的服藥、情感障礙、先兆流產等不良情況，而分娩時剖宮產、臍帶繞頸、異常分娩等高危因素較為常見，還發現父母生育年齡過大與患兒交往能力及自理能力缺陷相關。但高危因素與孤獨癥的因果關系是有爭議的，有人指出高危因素并沒有特異性，不存在一對一的關系；有人認為高危因素可能通過增強早已存在的遺傳易感性，使具有孤獨癥的個體易于發病；有人認為高危因素有時可使完全正常的胎兒直接發展成孤獨癥患者。但無論哪一種假設，都無可否認高危因素對孤獨癥發病的重要影響。

1.3 患兒頭圍改變 在過去的十幾年研究觀察到，90%的2～4歲孤獨癥兒童腦容積較同齡正常兒增大18%，其頭圍偏大不是在出生時，而是在腦發育早中期出現急劇增長現象，在以后的成長過程中速度明顯慢下來，到了青春期其腦皮質厚度明顯低于正常兒童，小腦蚓部也小于同齡正常兒。有學者推測，其原因是由于患兒調控發育的基因異常使神經發育超出正常過程，腦發育后期存留了過多神經元、軸索和突觸的非線性相互作用的結果^［4］。

1.4 營養相關因素 有研究發現，營養相關因素與ASD密切相關。Bell JG等報道ASD患兒血漿中長效多聚不飽和脂肪酸明顯降低，Peet M等也發現ASD患兒存在基因水平的多聚不飽和脂肪酸代謝困難。另有研究發現，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白質沒被徹底分解成氨基酸而形成的，其主要成分為酪蛋白和谷蛋白，由此推測過量的酪蛋白和谷蛋白通過消化道進入血液，穿過血腦屏障進入大腦時，引起自身免疫反應，對大腦直接造成損傷。鑒于近20年以來孕婦及兒童接受日光照射減少并ASD發病增加，部分學者提出維生素D與ASD相關的假說^［5］。尚有部分學者提出胰泌素受體系統對與神經系統相關的社會行為相關，和載脂蛋白、補體系統可能參與腦細胞凋亡的觀點。至于營養相關因素與ASD有無直接相關，及前者是后者的伴隨現象還是病因，尚不十分確切，有待進一步的研究證實。

1.5 五羥色胺（5-HT） 約1/3的ASD患者存在高5-HT血癥，血液中5-HT濃度水平的變化與患者認知功能的受損程度顯著相關，5-HT濃度愈高則認知功能受損愈嚴重。有研究發現，孤獨癥患兒的齒狀核、丘腦、皮質通路存在5-HT合成異常。非孤獨癥兒童的5-HT合成能力在5歲前比成人強2倍，5歲后降到成人水平；而孤獨癥兒童的這一能力在2～15歲期間一直逐漸增強并達到成人的1.5倍^［6］。

1.6 腦影像學改變 ASD兒童的腦結構影像多表現正常，部分患兒常規CT、MRI檢查顯示腦室擴大、基底節異常、小腦發育不良、腦干變小等。在腦功能影像方面，葉濱賓等^［7］用功能磁共振（fMRI）檢查發現孤獨癥患者有廣泛的額葉、頂葉及相關視覺區的異常，小腦-下丘腦-皮質通路、杏仁核活動、腦區域間傳遞連接通路也存在異常，皮質語言系統中各功能區域之間的連結也較正常人弱。鄒小兵等^［8］應用磁共振波譜（MRS）對孤獨癥患兒額葉和小腦蚓部的波譜進行研究，發現患兒額葉皮質、小腦蚓部存在神經元丟失或功能下降，其嚴重程度與語言障礙、認知障礙等表現相關，及小腦蚓部存在細胞膜的代謝異常、髓鞘發育不良，女童患兒小腦的代謝率低于男童患兒或神經元的丟失更嚴重，性別差異可隨年齡的增長有所改善。因此，有學者認為，孤獨癥是一種器質性疾病，以行為障礙的方式表現之^［9］。

2 分子生物學研究

起初的研究發現，孤獨癥存在染色體異常，繼而通過連鎖分析法更加深入探討了相關基因的作用。迄今已明確的伴有孤獨癥表型的單基因遺傳病有脆性X綜合癥、Rett綜合癥、Angelman綜合癥、結節性硬化癥等。對于ASD神經生物學的研究，集中在突觸可塑性上，認為樹突的發育異常可能導致孤獨癥的發生。Durand CM等^［10］發現部分患者的部分位點的點突變，從而導致22q13.3微缺失綜合征，產生語言和社交障礙。Buxbaum JD等^［11］發現新的基因Pten異常，Pten作為一種抑癌基因通過對PI3K/AKT通路的異常激活，可引起細胞腫脹，臨床表現為大頭的特征。何文等^［12］發現DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤獨癥的發病機制中起著一定的作用。近年較多研究者開始關注基因拷貝數差異（copy number variants，CNVs）的研究，CNVs是指一個重要的人類基因組可塑性，表現為個體間的拷貝數差異。目前發現在人類基因組中至少存在1447個CNVs區域，這些結構上的變化在很大程度上構成了個體間遺傳上的差異。目前雖然發現很多與孤獨癥有關的基因，但這些基因是如何導致孤獨癥的發生仍然未知，尚待進一步研究證實。

3 神經心理研究

關于ASD神經心理機制的研究主要有社會腦假說（social brain hypothesis）、心靈理論（theory of mind，ToM）障礙和鏡像神經元系統（mirror neurons system，MNS）功能異常。

3.1 社會腦假說 “社會腦假說”認為，人類大腦存在一個旨在認識和理解對方表情的功能區，在社會交往中人會通過核中樞迅速處理與他人相互作用的各種信息。人類大腦承擔著適應環境的重大責任，尤其是在社會交往中負責對自我和他人的心理狀態進行歸因，即社會認知能力。社會腦一般指新皮質，ASD患者在此功能區中發現異常，這一假說已為大量腦功能成像及腦損傷研究所證實^［7，13］。越來越多的研究認為ASD是一種共情缺陷的癥狀。ASD通常表現社會腦相關區域的低激活，這與“共情”功能缺陷有關，是患者情緒共享困難的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“極端男性化大腦”理論，認為ASD處于與系統化相關認知體系的最高端，但同時處于共情化相關能力的最低端，從而表現出共情缺陷。

3.2 心靈理論（theory of mind，ToM） 正常兒童的ToM在2～3歲左右開始形成。ToM是對對方行為的目的、意圖、知識、信念、推理、思考、疑惑、愛好等進行理解判斷。在人類，該能力則體現在社會認知方面，基于此，研究者們把ToM與執行功能、語言的發展、親社會行為以及情感機能等方面聯系起來。ToM可分為譯碼和推理兩個過程，譯碼過程是利用直接可獲得的顯著信息對他人心理狀態進行譯碼，以大腦右半球的眶額/內側顳葉的神經回路為基礎；推理過程是推理用以解釋或預言他人行為心理狀態的過程，以左腦內側前額葉區域為基礎。諸多研究表明，ASD個體存在ToM能力缺陷，無論是高功能兒童、低功能兒童還是白癡學者，他們在運用ToM譯碼和推理時都具有困難，在通過各種不同的ToM任務中存在困難，都不能適應日常生活，是一種特殊的認知神經損傷^{［14，15］}。TOM的失調可以解釋孤獨癥的社會交流缺陷，通過調整ASD患者的心理狀態，可幫助提高他們的社交能力。目前，研究者試圖通過更多的實驗研究，來了解與ToM相關的神經系統的特性問題，然后運用這些特性建構與孤獨癥有關的心理損傷理論，從而幫助ASD患者走出困境。

3.3 鏡像神經元系統（mirror neurons system，MNS）功能研究 近年來，隨著人類大腦中MNS的發現，對這一系統的研究已構成神經生物學和認知神經科學最豐富的領域之一。在最初的實驗發現，當猴子觀察對象并操作相同動作時腦右半球的眶回或眶額葉區域的神經元被激活，稱此區域神經元為“鏡像神經元（mirror neurons）”。隨著fMRI的進一步研究顯示，人類MNS區域定位在大腦額下回島蓋部（包括Broca區）和喙后頂葉皮層，是更高級的視覺處理區和運動皮質的橋梁，它不僅與手的動作有關，還與其他不同的動作有關，還有可能是眼的運動和更高水平的抽象過程，功能主要包括言語、模仿、心靈理論、共情以及由此所涉及的社會認知功能，而ASD的MNS功能激活異常和功能低下，導致了一系列相關的社會認知功能的損害。大量的研究從不同角度為此學說提供了依據^{［16～19］}。

綜上所述，ASD的病因迄今雖尚未明確，但其與諸多因素相關，在臨床上可以為研究者提供一些線索，從而能盡早發現ASD，使其能早期得到干預，提高生存質量。相信隨著各國學者對該病不斷深入的研究，ASD的病因及有效矯治方法會越來越明朗。

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（收稿日期：2011-02-28）

（本文編輯：陳丹云）