慢性心力衰竭與血清脂聯素的相關研究進展

作者單位：054000 河北省邢臺市醫學高等?？茖W校

通訊作者：刁雅潔

【摘要】 目的 探討慢性心力衰竭與血清脂聯素的相關性。方法 參閱近年來的有關臨床研究資料。結果 多數臨床資料顯示，血清脂聯素水平可隨心力衰竭患者心功能不全分級的遞增而明顯升高；少數臨床研究顯示相反的結果；另有資料顯示，冠心病心力衰竭患者根據冠心病分類不同呈動態變化。結論 血清脂聯素水平是預測CHF嚴重程度的重要指標，但尚不成熟，尚需進一步大規模的臨床試驗及基礎實驗的研究。

【關鍵詞】 慢性心力衰竭； 血清脂聯素； 綜述

慢性心力衰竭（CHF）是一種復雜的血流動力學、神經內分泌代謝紊亂的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴重階段。脂聯素（APN）是由脂肪細胞特異性分泌的一種脂肪細胞因子，多種研究顯示其參與了心力衰竭的發生、進展、愈后及神經內分泌的激活，但具體作用機制和環節尚不明了。因此研究脂聯素在心衰中的作用機制成為熱點。本文就兩者的研究現狀做一綜述。

1 慢性心力衰竭（CHF）主要病理變化與認知現狀

1.1 心衰的病理變化 慢性心力衰竭的病理生理機制極其復雜，目前已經明確心力衰竭發生發展的實質是心室重構和神經內分泌及細胞因子激活。心室重構本身是由一系列復雜的分子和細胞機制造成的心肌結構、功能和表形的變化，其特征為：（1）病理性心肌細胞肥大，導致心肌細胞收縮力降低，壽命縮短；（2）心肌細胞凋亡，這是心力衰竭從代償發展為失代償的轉折點；（3）心肌細胞外基質過度纖維化或降解增加以及心室形狀的改變：橫徑呈球形。在初始心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統興奮性增高，多種內源性神經分泌和細胞因子激活，其長期慢性激活促進心室重構，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經內分泌和細胞因子，形成惡性循環。

1.2 心力衰竭的研究現狀 慢性心力衰竭（CHF）是一種復雜的血流動力學、神經內分泌代謝紊亂的臨床綜合征，病因包括冠心病、高血壓病、瓣膜疾病等，其中冠心病占50%以上。二十世紀八十年代初，血流動力學異常一直被認為是心力衰竭發生發展的機制，然而異常血流動力學的糾正盡管能改善心衰患者的臨床癥狀和體征，卻不能改善心衰的病程和預后，據數字統計，住院患者年均死亡率仍然在30%～50%，5年死亡率保持在40%～60%，5年存活率25%（男）～38%（女）。八十年代后，隨著分子生物化學的發展，心衰發生發展機制的深入研究，認識到心衰發生發展的實質是心室重構和神經內分泌及細胞因子激活。所以目前的研究轉變為：從短期血流動力學、藥理學措施轉為長期修復的策略。治療的目的不僅僅是改善癥狀，更重要的是針對心肌重構的機制，防止延緩心肌重構的發展，阻斷惡性循環，從而降低心衰的死亡率。其關鍵是阻斷神經內分泌的過度激活，阻斷心肌重構。因此，研究神經內分泌因子在心衰中的作用和機制成為當前的熱點。

2 CHF患者血清APN水平

多項研究證實，脂聯素參與了心力衰竭的病理生理變化，參與了心力衰竭的發生、進展、愈后，參與了神經內分泌的激活，但其具體作用機制和環節尚不十分清楚。目前就臨床研究資料有以下幾種結果。

2.1 大多數研究顯示，慢性心力衰竭患者血清脂聯素水平顯著升高，且隨著慢性心力衰竭NYHA分級發生變化：NYHA分級越高，血清脂聯素含量越高，當心力衰竭的程度減輕時，血清脂聯素的水平亦隨之降低^［1～4］。

2.2 少數臨床研究資料顯示相反的結果：心力衰竭患者血清脂聯素水平低于健康對照組，且隨著心功能損害的嚴重程度而下降更明顯^［5］。該研究對象為住院患者100例，病因包括擴張型心肌病、缺血型心肌病、高血壓心臟病、瓣膜性心臟病。所選患者按紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級標準分組，心功能Ⅱ級34例；Ⅲ級32例；Ⅳ級34例。

2.3 有研究結果顯示，冠心病無心功能不全組血清脂聯素水平明顯降低，為（4.79±1.61） μg/ml，而冠心病合并心功能不全組血清脂聯素水平顯著升高，為（14.22±5.34） μg/ml，正常對照組為（6.98±1.62） μg/ml，P＜0.001，血清脂聯素水平隨著冠心病合并心力衰竭患者心功能不全分級的遞增而明顯增高（P＜0.01）^［3］。另有研究結果顯示，在急性冠脈綜合征（ACS）、穩定型心絞痛（SAP）、冠狀動脈疾?。–AD）、急性心肌梗死（AMI）中血清脂聯素的水平呈動態變化；CAD組血清脂聯素明顯低于正常對照組，ACS明顯低于SAP及正常對照組；AMI在發病和早期恢復中，可能起到抗炎、保護血管內皮細胞的作用，并參與心肌梗死后的心室重構^［6］。由此可見，APN的水平與CAD的類型有關。

3 脂聯素在心衰中的作用機制

脂聯素的抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗血栓形成、改善胰島素抵抗、調節能量代謝等作用機制已經被證實，但目前的研究結果還不能解釋心功能不全患者脂聯素的水平為何會隨心力衰竭的嚴重程度而升高，且隨著心力衰竭程度的減輕而下降。目前研究有以下幾種觀點：

3.1 心衰時能量消耗增加，伴有脂質代謝紊亂。脂聯素加快脂肪動員，促進產生更多的游離脂肪酸和β羥丁酸等酸性物質，因此有人推測：高脂聯素水平可能是心衰患者機體高消耗狀態的一種標志^［3］，亦可能是機體對體脂改變的一種生理性保護反應^［6］，是疾病嚴重程度的一種代償。持這種觀點的人認為，心衰患者因營養攝取不足和吸收不完全，伴隨著能量代謝障礙。

3.2 高水平的APN是通過激活AMPK途徑調節能量代謝，發揮改善心肌代謝的作用。APN主要通過與相應受體結合從而激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）來發揮生物學功能^［7］。

3.3 研究發現，APN能夠抑制轉化生長因子β1，阻滯纖維化的發生，轉化生長因子β1基因表達上調是脂質沉積的始動因素^［8］。心力衰竭的病理變化是心肌細胞外基質沉積，膠原量增加，膠原網受到破壞，心肌組織過渡纖維化導致收縮和舒張功能障礙。

3.4 有研究表明，利用重組APN可以阻止因負荷過重和腎上腺素能誘導的心肌細胞肥大，特別是阻斷AMPK途徑導致心肌細胞肥大的信號轉導，從而阻止心功能惡化。在由AMPK低下介導的壓力負荷過重和糖代謝時受損的小鼠中，APN缺乏將促進其心肌重構，補充外源性的APN可能逆轉APK缺乏引起的小鼠左室肥厚和心臟擴大。另有研究表明，用腺病毒介導的APK治療APK缺乏的小鼠可以減少壓力負荷過重所致的心肌重構，其機制也是通過AMPK阻止導致心肌肥大的信號轉導，從而防止心肌細胞肥大。除此之外APN還能抑制超氧化物產生，提高內皮型一氧化氮合成酶活性，從而起抗增殖作用，和對抗β腎上腺素能激活作用，而這些方面都與心肌重構密切相關。

3.5 有研究顯示，APN可以通過AMPK信號傳導和IR的途徑來抑制心肌細胞肥大和細胞凋亡，心肌間質纖維化及繼之的心肌重構導致的心衰^［9］。也有人發現，APN是通過抑制NOS和NADP氧化酶的表達及進一步的氧化自由基的損傷，促使心臟免受缺血再灌注的損傷^［10］。有人在心梗小鼠的模型中發現，APN通過增加梗死邊緣帶的毛細血管密度抑制心肌細胞肥大，減少梗死區心肌細胞凋亡，抑制梗死邊緣心肌間質纖維化，從而改善收縮功能不全^［11］。

有人認為心衰患者APN水平升高、究竟受何因素影響、參與心衰哪個病理環節，尚無明確定論，但是其參與的分解代謝在以下幾個方面具有積極作用：（1）分解代謝過程中為增強心臟功能提供必要的能量；（2）參與了體質量減輕的作用環節，間接達到降低心臟負荷的作用^［12］。

4 影響心衰患者血漿APN水平的主要因素

APN的表達受遺傳、種族、性別、年齡、肥胖、吸煙、飲食、藥物等多種因素影響。有研究比較同等體重的高加索白人與亞洲黃種人群及黑人，高加索人仍有較高的脂聯素水平。不同性別的人脂聯素的水平也存在差異，女性高于男性，其原因是雄激素可降低APN的分泌；吸煙者血漿APN水平明顯低于未吸煙者^［13］；胰島素可以增強脂肪細胞的APN分泌；過氧化物酶增殖物受體激活劑-噻唑烷二酮類（IZDS）可以明顯增加胰島素抵抗病人血漿脂聯素水平；某些降壓藥物及他汀類降脂藥物可以刺激APN表達^［3］。

5 展望

脂聯素作為一種新型的脂肪細胞分泌的細胞因子，為心衰的發生、進展、預后、治療效果的評估提供一個新的方向。有研究者提出，血漿脂聯素的水平可以作為預測心衰變化趨勢的獨立指標。但是綜合上述不同的研究結果，以及對脂聯素的合成、分泌及受體等多種作用的確切分子機制尚未明了，筆者認同多數研究者的觀點：血清脂聯素水平雖然是預測CHF嚴重程度的重要指標，但尚不成熟，尚需進一步大規模的臨床試驗及基礎實驗的研究。

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（收稿日期：2011-02-25）

（本文編輯：陳丹云）