鹽酸特比萘芬的臨床應用及不良反應研究進展

[摘要] 鹽酸特比萘芬自上世紀九十年代推出以來，在全世界得到廣泛的關注和應用。本文就鹽酸特比萘芬的臨床應用進展及不良反應報道進行了綜述，并指出其未來的發展方向。

[關鍵詞] 鹽酸特比萘芬；臨床應用；不良反應

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）32-27-02

The Research Progress of Clinical Application and Adverse Reactions of Terbinafine Hydrochloride

XIAO Yuexing HE Fengxia CHEN Sha

The First Affiliated Hospital of Guangzhou Univetsity of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

[Abstract] Since the nineties of last century came onto the market，Terbinafine Hydrochloride has been widespread concern and application all over the world. This review summarizes the research progress clinical application and adverse reactions about Terbinafine Hydrochloride，and point out its direction of development in future.

[Key words] Terbinafine Hydrochloride；Clinical application；Adverse reaction

鹽酸特比萘芬（Terbinafine Hydrochloride）是上世紀九十年代以來推出的烯丙胺類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性，抗菌作用力強，其藥理毒性又遠比咪唑類抗真菌藥物及灰黃霉素的毒性小，備受人們關注[1]。本文在查閱近十五年來鹽酸特比萘芬相關文獻的基礎上，就鹽酸特比萘芬的臨床研究進展及不良反應報道作一綜述。

1 應用背景

鹽酸特比萘芬是一種既可口服也可外用的烯丙胺類抗真菌藥，化學名為（E）-N-（6，6-二甲基-4-炔-2-庚烯）-N-甲基-1萘甲胺鹽酸鹽，其作用機制是高度選擇性地抑制真菌角鯊烯環氧化酶，使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環氧化反應受阻，起到抑菌作用；該藥在抑制角鯊烯環氧化酶后，其前體角鯊烯在細胞內大量累積導致麥角甾醇缺乏，使真菌細胞中毒死亡，起到殺菌作用[1，2]。鹽酸特比萘芬最早由瑞士山德士藥廠開發。1991年，鹽酸特比萘芬（商品名：Lamisil，蘭美抒，療霉舒）首先在英國上市。1996年，憑借其上市以來優越的療效和安全性記錄，蘭美抒被美國 FDA批準為OTC產品。同年，在美國被評為整個醫藥界最成功的上市產品之一[2]。

2 臨床應用

2.1 治療淺表性皮膚真菌感染

鹽酸特比萘芬是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，該藥具有脂溶性和角質性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質層與皮膚角質細胞緊密結合并存儲在角質層[3]，因此在皮膚、毛發和甲板中濃度較高，保存時間長，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨特的優勢。我國最早于1996年見有關鹽酸特比萘芬的臨床試驗報道，葉輝勝等[4]用鹽酸特比萘芬治療232例皮膚真菌感染患者，共治愈207例，治愈率為89.2%，有效共229例，有效率達98.7%。錢伯源等[5]用1%鹽酸特比萘芬對46例體、股癬患者治療，發現其停藥兩周后治愈率達92.15%，有效率高達100%，治療效果與霉克霜無顯著差異，副反應皆輕微。同年，吳紹熙[6]用鹽酸特比萘芬軟膏治療60例皮膚淺部真菌感染，與60例用達寧霜對照，結果痊愈率和總有效率分別為：治療組為68.3％，91.7％，對照組為48.3％，86.7％，治療效果明顯優于對照組達克寧霜。江萍等[7]用鹽酸特比萘芬治療頭癬36例，真菌鏡檢轉陰率達91.7%。隨后我國學者先后報道[8-11]鹽酸特比萘芬治療體股癬、花斑癬、手足癬、頭癬、皮膚念珠菌病、甲癬等皮膚淺部真菌病，其治愈率均在70%以上，有效率均在90%以上。2002年，朱其杰等[12]首次采用中西醫結合法治療手足癬，以中藥浸泡結合1％鹽酸特比萘芬軟膏外涂患處，療效明顯優于單純采用1％鹽酸特比萘芬軟膏治療手足癬。其后，我國學者先后開展了采用中藥復方洗劑結合鹽酸特比萘芬外涂的方法治療淺表性皮膚真菌感染[13-15]，與單純采用鹽酸特比萘芬治療或單純采用中藥復方洗劑治療相比，兩者結合使用可提高治療效果，增加治愈率和有效率。

2.2 治療泌尿系統感染疾病

鹽酸特比萘芬不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發現耐藥性的抗真菌藥，因此鹽酸特比萘芬被廣泛的應用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統感染疾病的臨床治療中。2002年，納猛等[16]首次采用鹽酸特比萘芬治療念珠菌性包皮龜頭炎，結果痊愈率達86.4%，有較好療效。而卞美璐等[17]采用鹽酸特比萘芬陰道泡騰片治療外陰陰道假絲酵母菌病，總體治療有效率為94.37%，且無生化指標異常和不良反應。周韶瑋[18]考察口服鹽酸特比萘芬治療念珠菌性陰道炎療效，結果發現口服特比萘芬治療念珠菌性陰道炎治愈率為86.7％。有效率為91.7％，口服鹽酸特比萘芬治療念珠菌性陰道炎療效良好，也從另一個方面說明了鹽酸特比萘芬無論是口服還是外用對治療泌尿系統感染疾病均有較好療效。

2.3 治療皮炎及毛囊炎

皮炎及毛囊炎均是皮膚表面正常菌落失衡，致病菌生長增多所致皮膚表面產生炎癥性疾病。鹽酸特比萘芬能有效殺滅皮膚表面致病菌，治療皮炎及毛囊炎。李志根[19]比較派瑞松霜與鹽酸特比萘芬乳膏外用治療面部脂溢性皮炎的療效。結果派瑞松霜的痊愈率為68.89％，總有效率為95.56％；鹽酸特比萘芬乳膏的痊愈率為47.62％，總有效率為76.19％。說明鹽酸特比萘芬治療面部脂溢性皮炎也有一定療效。周發忠等[20]進一步的研究表明，消銀顆粒聯合鹽酸特比萘芬治療脂溢性皮炎，總有效率95.0%，復發率11.9%，說明中西醫結合，內服中藥與外用鹽酸特比萘芬聯合更能有效提高鹽酸特比萘芬治療脂溢性皮炎的療效。高峰等[21]應用口服伊曲康唑膠囊聯合外用鹽酸特比萘芬乳膏治療馬拉色菌毛囊炎，亦取得較好療效。

2.4 其他方面

2005年，閔巍巍[22]等研究鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病的防治效果及其穩定性，結果發現鹽酸特比萘芬對家蠶病原真菌的最小抑菌濃度范圍為（0.0625～0.2726）μg/mL，最小殺菌濃度范圍為（0.125～4.000）μg/mL，濃度為200μg/mL的鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病防治效果達100％，且對家蠶生長發育、繭質無不良影響。2006年，王香蘭[23]等考察0.25%鹽酸特比萘芬滴眼液治療絲狀真菌角膜炎的療效，結果治愈率達87.8%。

3 不良反應

國外關于鹽酸特比萘芬的不良反應報道主要有胃腸道反應和皮膚不良反應兩種，發生率分別為4.9%和2.3%[24]，其他少見不良反應還有味覺喪失、肝功異常、視覺異常、中性粒細胞減少及神經系統不良反應包括頭痛、頭暈、眩暈和感覺異常等。有報道口服特比萘芬可致固定型藥疹、多形紅斑、蕁麻疹樣和濕疹樣皮疹、急性泛發性發疹型膿皰病、瘙癢，斑禿等[25， 26]，尤其是口服特比萘芬引起急性泛發性發疹性膿皰病，至今已有15篇報道。縱觀國內外有關不良反應的報道，幾乎皆為口服鹽酸特比萘芬引起的，外用鹽酸特比萘芬引起不良反應的報道較少。

黃家章[27]于1997年考察了鹽酸特比萘芬外用制劑的不良反應，1%鹽酸特比萘芬溶液和凝膠連續敷用28d后，對家兔正常或破損皮膚均無明顯刺激作用，5%鹽酸特比萘芬溶液連續敷用14～28d后發現對皮膚有輕度刺激性。外用鹽酸特比萘芬制劑，不易透皮吸收，血清含量測定，特比萘芬為（5. 60～7. 28）Lg/ mL，說明鹽酸特比萘芬外用制劑安全性較大。進一步的皮膚過敏性試驗，發現鹽酸特比萘芬乳膏對豚鼠給藥部位皮膚均無出現紅斑及水腫等過敏反應，說明外用鹽酸特比萘芬的不良反應發生率較低，安全性較高[28]。

針對口服鹽酸特比萘芬有可能出現較為嚴重的不良反應的情況，國內外學者進行了眾多的研究。口服鹽酸特比萘芬引起較嚴重不良反應的為肝損害，然而鹽酸特比萘芬致肝損害的發生率卻較低。Garcia Rodriguez的統計報告顯示，特比萘芬致肝損害的發生率為2.5/10萬人，明顯低于酮康唑致肝損害的發生率（134.1/10萬人）[29]，王慶華等[30]考察口服鹽酸特比萘芬對貓肝腎的組織病理學損傷，不同劑量組鹽酸特比萘芬均能造成不同程度的貓肝腎實質病變，且鹽酸特比萘芬對肝腎的損傷具有明顯的正向量效關系。提示醫生在臨床應用口服鹽酸特比萘芬時應仔細詢問患者有無藥物過敏史，注意此藥物引起的不良反應。

4 前景及展望

鹽酸特比萘芬作為一種廣譜抗真菌藥，具有抑菌與殺菌的雙重作用，而且在停止用藥后，鹽酸特比萘芬在組織內仍能維持高水平的藥物濃度并維持相當長時間，并且不良反應發生率低。據《醫藥經濟報》統計過去10年內，以氟康唑、依曲康唑和鹽酸特比萘芬為代表的三大全身性抗真菌藥物一直占國內抗真菌病治療藥之首，它們的銷售額合計約占我國抗真菌藥物市場的一半以上，可見鹽酸特比萘芬已成為我國抗真菌一線用藥。然而，鹽酸特比萘芬在以下方面仍尚待進一步研究：（1）鹽酸特比萘芬的作用機理，目前尚不能從分子水平上闡明，若能進一步深入研究，將有助于設計有更高活性的化合物；（2）進行系統的結構改造，進一步增強藥效而減少不良反應的發生。我們有理由相信，隨著研究的不斷深入開展，鹽酸特比萘芬的使用將會更加有效和安全。

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（收稿日期：2011-09-20）