初始聯合治療或挽救治療對慢性乙型肝炎的療效比較

[摘要] 目的 觀察拉米夫定聯合阿德福韋酯和挽救治療拉米夫定加用阿德福韋酯對慢性HBeAg陽性肝炎患者的療效。方法 初治聯合組拉米夫定口服100mg、阿德福韋酯口服10mg，均每日1次。挽救治療組繼續拉米夫定，加用阿德福韋酯，均每日1次。結果 初治聯合組和挽救治療組患者治療結束時，累計：ALT復常率分別為92.3%和70.0%；血清HBV DNA陰轉率分別為88.5%和65.0%；血清HBeAg陰轉率分別為46.2%和35.0%；血清HBeAg轉換率分別為42.3%和15.0%。所有病例安全性良好。結論 拉米夫定聯合或加用阿德福韋酯均能有效控制病毒復制，改善肝功能。

[關鍵詞] 乙型肝炎病毒；拉米夫定；阿德福韋酯

[中圖分類號] R512.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）32-38-03

Efficacy of Combination Therapy and Rescue Therapy in Chronic Hepatitis B

ZHOU Xin1 RUAN Bing2

1.Departmant of Infectious Disease，the Second People’s Hospital of Yueqing，Yueqing 325608，China；2.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Medical University，Hangzhou 310003，China

[Abstract] Objective To observe the effectiveness of combination therapy and rescue therapy. Methods Patients in combination therapy（group A） recived lamivudine（100mg/day）and Adefovir（10mg/day），patients in rescue therapy（group B） recived Adefovir（10mg/day）with continue lamivudine（100mg/day）. Results At the end of treatment，the total ALT normalization rates were 92.3% and 70.0% in group A and group B，respectively. The total serum HBV DNA undetectable were 88.5% and 65.0%， total clearance rates of HBeAg were 46.2% and 35.0%，the total rates of HBeAg/anti-HBe transformation were 42.3% and 15.0%. Good safety came in both groups. Conclusion Denovo combination LAM+ADV or LAM add on ADV can both improve liver fumction and inhibit virus replication.

[Key words] Hepatitis B virus；Lamvudine；Adefovir dipivoxil

拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效確切，安全性好，但長期治療出現較高的耐藥性，應用受限。拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯（挽救治療），可在生物化學及病毒學方面取得較好的療效[1]。已有研究發現，初始治療即聯合應用拉米夫定、阿德福韋酯能有效預防耐藥性的產生。我們對挽救治療和初始聯合治療（聯合治療）的療效進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選病例為2007年1月～2008年1月我科診治的慢性乙型肝炎患者，診斷標準參照2005年中華醫學會感染病學、肝病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》，共入選病例46例，初始聯合治療26例，挽救治療20例。

初始聯合治療標準：年齡大于16歲，有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染史，即HBeAg陽性大于6個月，HBeAg陽性，HBV DNA≥105copies/mL（PCR法）；ALT大于2～10ULN（正常上限值）；血清總膽紅素≤42.75μmol/L；凝血酶原時間比正常值延長≤3s，或國際標準化比率（INR）≤1.5；血清白蛋白≥30g/L；血清肌酐≤1.5ULN。

挽救治療標準：拉米夫定治療6個月以上，出現病毒學突破（相隔一個月的連續兩次檢查，血清HBV DNA載量比獲得應答后的最低值上升大于1 log10）或病毒學反彈（當血清病毒載量達到5 log10 copies/mL以上或高于治療前水平），患者伴有生物化學突破（治療中，ALT水平達正常值，再繼續治療過程中，ALT水平升高并超過正常值上限）[2]。

兩組病例開始治療時的性別比較采用χ2檢驗，年齡、ALT、HBV DNA采用t檢驗，兩組基本條件相似，具有可比性。見表1。

排除標準：同時感染人類免疫缺陷病毒、其他肝炎病毒（甲、丙、丁、戊）；有失代償性肝病；合并代謝性或自身免疫性肝病；近期內有急慢性胰腺炎病史；濫用酒精或非法藥品史；入選前24周內曾接受過干擾素、核苷類抗HBV藥物，α1胸腺肽抗病毒藥物治療；粒細胞絕對計數小于1.5×109/L；血紅蛋白小于100g/L；血小板計數小于8×109/L；血清甲胎蛋白大于100ng/mL；懷孕或哺乳期婦女。患者均被告知需長期服藥，擅自停藥可能發生病情加重，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

聯合治療組采用拉米夫定和阿德福韋酯口服，拉米夫定100mg/片（蘇州葛蘭素史克制藥有限公司生產，規格100mg/片，批號：07010071），1次/d ，阿德福韋酯片10mg/片（天津葛蘭素史克制藥有限公司生產，規格10mg/片， 批號：07120158），1次/d。挽救治療組繼續應用拉米夫定100mg/片，1次/d，同時加用阿德福韋酯10mg口服，1次/d。治療時間96周，禁用其他種類抗病毒制劑或免疫調節劑。

1.3 檢查方法

治療過程中3～6個月檢測肝功能、腎功能、血常規、血清HBV DNA定量、HBV標志物。肝、腎功能采用美國Beckman全自動生化儀及其配套試劑檢測，HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用美國Abbott公司第二代試劑微粒子酶聯免疫法（MEIA）檢測，HBV DNA定量采用核酸熒光定量PCR檢測，儀器為美國PE公司7500型基因擴增儀，試劑由廣州達安基因診斷中心提供，檢測范圍為（5×102～5×108）copies/mL，以＜5×102copies/mL定為陰性。

1.4 統計學方法

用SPSS13.0軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

以病毒學應答、血清學應答及生化學應答作為療效評估指標，并以不同時間點分別進行評估。兩組的HBV DNA陰轉率、血清HBeAg陰轉率、HBeAg轉化率、ALT復常率差異無統計學意義。見表2、3。

按治療不同時間段對ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率組內比較，結果聯合治療組24周與48周時ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率均有顯著差異（χ2=5.398，P＜0.05；χ2=6.944，P＜0.05；χ2=5.125，P＜0.05）。挽救治療組24周與48周的ALT復常率、HBV DNA陰轉率比較均有顯著差異（χ2=17.13，P＜0.05；χ2=16.90，P＜0.05 ）。

3 討論

拉米夫定是第一個上市的核苷類藥物，11年來的臨床實踐證明其抗病毒療效可靠，安全性好，但長期治療易致耐藥性的出現，應用受限。HBV YMDD變異株對拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋的敏感性均有不同程度下降，但對阿德福韋酯的敏感性與野毒株比較無明顯變化[1-3]。Lampertico等[4]對145例拉米夫定耐藥患者均采用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療，結果6個月時61%的患者出現血清HBV DNA陰轉，1、2、3年時陰轉率分別為69%、76%、81%，HBV DNA完全或不完全清除的患者無一例發生病毒學突破。38%患者HBeAg消失，24%患者發生HBeAg血清學轉換，ALT復常率82.8%。本文挽救治療結果顯示，治療2年時HBV DNA轉陰率65.4%，HBe消失率35%，HBeAg血清轉換率15%，ALT復常率70%，與文獻報道[4]相近。

慢性乙型肝炎抗病毒治療耐藥臨床管理，將來可能發生耐藥時間點最終則應遷移至治療起點，即預防耐藥管理，當前主要有兩種治療策略[5]：（1）初始治療選擇兼具強效和高基因屏障低耐藥發生率的抗病毒藥物進行治療；（2）初始治療選擇沒有交叉耐藥的兩種以上抗病毒藥物聯合治療；Lvana care[6]比較了拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療慢性乙肝的療效，3個月的完全應答率分別是48%和43%、6個月51%和56%、9個月60%和55%、12個月70%和67%；無應答率6個月4%和2%、9個月2%和0%、12個月2%和0%，兩組各有1例病毒突破，未發現耐藥性病毒變異。提示聯合治療與恩替卡韋單藥治療組療效相同。喻劍華等[7]報道拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與恩替卡韋單藥治療CHB的療效，96周時聯合組ALT復常率、HBV DNA 轉陰率、HBeAg血清轉化率分別為98.0%、96.1%、41.7%，單藥組分別為91.7%、79.2%、16.7%，兩組比較，P值分別為0.148、0.01、0.02，初步提示聯合組HBV DNA陰轉率，HBeAg血清轉化率優于ETV單藥。本文初始聯合治療研究表明，HBeAg血清轉陰率和HBeAg血清轉化率均30.8%，與國內[8]恩替卡韋治療的HBeAg血清轉陰率27%、HBeAg轉陰率23%相似。有報道[8] 恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者2年的HBV DNA 轉陰率50%，本組挽救治療2年HBV DNA 陰轉率65%，兩組療效相仿。有報道[9] 恩替卡韋聯合阿德福韋酯作為補救治療方案，48周時病毒學應答率、生化應答率分別是76.2%、78.6%，是經歷Nas失敗難治性CHB 患者有效和可行性的補救方法。

國內外研究均表明，初始治療采用拉米夫定聯合阿德福韋酯或挽救治療（拉米夫定應答不佳后加用阿德福韋酯）對慢性乙型肝炎均有肯定療效。根據患者意愿、病情和經濟條件，初始治療選用聯合治療策略或者單藥恩替卡韋。聯合或者單藥的療效尚需進行深入的研究，做出科學客觀評價。

[參考文獻]

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[4] Lampertico P，Vigano M，Manenti E，et al. Low resistance to adefovir combimed with lamivudine a-3year-study of 145 lamivudine resistant hepatitis B patients[J]. Gastroenterology，2007，133：1445-1451.

[5] 任紅，張定風. 慢性乙型肝炎抗病毒治療起于探索，重在規范[J]. 中華肝臟病雜志，2008，16（5）：321-322.

[6] Lvana Carey，Andrea Mendes，Sarah Hughes，et al. Efficacy and safety of lamvudine plus Adefovir DE NOVO combination therapy compared to Entecavir monotherapy in chromic hepatitis B： a single centre clinical practice experience[J]， 2009 AASLD，502A.

[7] 喻劍華，施軍平，武靜靜，等. 拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的療效和安全性比較[J]. 中華肝臟病雜志2011，19（2）：88-92.

[8] 姚光弼，陳成偉，陸緯倫，等. 恩替卡韋和拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年病毒學、血清學和生化學結果的隨機對比研究[J]. 肝臟，2008，13（1）：2-6.

[9] 閻麗，王戰會，楊潔，等. 恩替卡韋聯合阿德福韋酯對既往核苷類似物治療失敗的慢性乙肝患者療效分析[J]. 南方醫科大學學報，2011，31（6）：1009-1013.

（收稿日期：2011-08-22）