來曲唑用于不孕癥促排卵作用的臨床研究

作者單位：525000 廣東省茂名市人民醫院

通訊作者：陳文慧

【摘要】 目的 將不孕癥多囊卵巢綜合征（PCOS）患者58例分別用來曲唑（LE）與克羅米酚（CC）治療促排卵，比較兩組藥物對卵泡發育及子宮內膜的影響。方法 選擇PCOS 58例隨機分成兩組服藥促排卵，服用來曲唑（LE）30例為治療組，服用克羅米酚（CC）28例為對照組，觀察兩組卵泡發育及子宮內膜的影響及妊娠率。結果 來曲唑組出現優勢卵泡21例（70.0%），克羅米酚組8例（28.6%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）；HCG日LE組≥16 mm卵泡數明顯少于CC組，子宮內膜厚度較厚；LE組妊娠率高于CC組；CC組出現1例卵巢過度刺激綜合征，2例出現卵巢早衰。結論 來曲唑促排卵效果好，單卵泡發生率高，降低卵巢過度刺激綜合征，妊娠率高。克羅米芬對卵巢過度刺激易引起卵巢早衰。

【關鍵詞】 來曲唑； 克羅米酚； 不孕癥； 卵巢早衰

Clinical research on the use of Letrozdefor promoting ovulation in female infertiling CHEN Wen-hui，LIN-Jian.The People's Hospital of Maoming，Maoming City 525000， China

【Abstract】 Objective A total of 58 cases patients with polycystic ovarian syndrome （PCOS） are respectively treated by letrozole （LE） and clomiphene citrate （CC） for promoting ovulation， then comparing the effects of two kinds of drugs on follicle growth and endometrium.Methods A total of 58 cases patients with PCOS were at random divided into two groups: Treatment group of 30 cases， treated by LE; control group of 28 cases， treated by CC.The follicle growth， effects on endometrium and pregnancy rate in two groups were observed.Results 21 cases had dominant follicle in the group treated by LE （70.0%） and 8 cases had dominant follicle in the group treated by CC （28%）， in which the differences had statistical significance （P<0.01）. During the HCG period， the follicles that greater than or equal to 16 mm in LE group were obviously less than those in CC group， the thickness of endometrium was bigger and the pregnancy rate was higher respectively than that in CC group. Only 1 case had ovarian hyperstimulation syndrome and 2 case had premature ovarian failure in CC group.Conclusion Using the LE to promote ovulation is effective with high incidence of single follicle and high rate of pregnancy and also could drop the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome. The hyper stimulation of clomiphene citrate on ovary would easily cause the premature ovarian failure.

【Key words】 Letrozole; Clomiphene cutrate; Female infertility; Premature ovarian failure

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的內分泌紊亂疾病，占無排卵性不孕患者的1/3^［1］，無排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。現在一般常用的促排卵藥物有克羅米芬（clomiphene citrate，CC），但其直接或間接影響內源性激素平衡，干擾子宮內膜的正常發育和內膜與胚泡發育的同步性，影響內源性甾體激素對子宮內膜的生理調節作用，使子宮內膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發育，導致臨床妊娠率較低。此外，若使用不當還會產生不良反應，如流產、多胎、孕期合并癥，甚至發生嚴重的卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，主要用于絕經期乳腺癌的治療。自2001年國外首次將LE應用于CC促排卵失敗的病例并取得成功以來，國內外多家中心研究了LE的促排卵作用。其機制是通過抑制芳香化酶，有效阻斷雄激素向雌激素的轉化，降低體內雌激素水平，解除其對下丘腦、垂體的負反饋抑制，使內源性促性腺激素分泌增多，促進卵泡發育。來曲唑半衰期短，通過外周和中樞兩方面發揮促排卵作用，無類似克羅米酚（CC）的抗雌激素作用，是治療對克羅米酚抵抗和多囊卵巢綜合征促排卵的新療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月～2010年12月在筆者所在醫院就診的不育婦女58例，年齡20～41歲，平均（27.56±4.35）歲。結合臨床表現如痤瘡、多毛、肥胖等，以及排卵監測、內分泌激素測定等診斷為多囊卵巢綜合征患者的不育婦女。隨機分為治療組30例和對照組28例，治療組服用LE促排卵治療，對照組用CC促排卵治療，服藥期間B超監測記錄卵泡發育數、大小及子宮內膜厚度，并跟蹤妊娠率，進行比較。

1.2 入選標準 （1）年齡< 41歲，檢查均無肝腎功能及甲狀腺功能異常；（2）不育病程>1年；（3）經輸卵管通液術、子宮輸卵管碘油造影術（HSG）或腹腔鏡證實至少一側輸卵管通暢；（4）B超、子宮輸卵管碘油造影、腹腔鏡或宮腔鏡證實無子宮畸形；（5）男方精液檢查無異常。

1.3 B超監測 卵泡大小以兩條垂直的卵泡內徑表示，平均直徑≥18 mm認為成熟；子宮內膜厚度取子宮體正中縱切面最厚處測量。監測卵巢體積及子宮直腸窩積液量以排除卵巢過度刺激綜合征。

1.4 治療方案 治療組（LE）30例，于月經第3天始，每天口服來曲唑（2.5 mg/片，江蘇恒瑞醫藥股份公司）2.5 mg/d×5 d；對照組（CC）28例，于月經第5天始，每天口服克羅米酚片50 mg/d×5 d。月經周期第10天開始隔日1次B超監測卵泡及子宮內膜生長發育情況，當至少有一個卵泡平均直徑≥16 mm時改為每天監測，當優勢卵泡平均直徑>20 mm持續2天未破時注射人絨毛膜促性腺激素（hCG） 5000～10 000 U，注射后12～36 h指導性生活。

1.5 統計學處理 兩組的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以百分比表示，兩組率的比較采用χ²檢驗。

2 結果

2.1 一般情況比較 LE組和CC組患者的年齡、體重指數（BMI）以及基礎激素水平差異無統計學意義（P＞0.05），兩組具有可比性。

2.2 促排卵的臨床療效 服用來曲唑2.5 mg/d 30例患者中出現優勢卵泡21例（70.0%），無反應9例。服用克羅米酚50 mg/d 28例中出現優勢卵泡8例（28.6%），無反應20例，通過χ²檢驗，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.01），由此可見來曲唑可以提高對克羅米酚低反應的PCOS患者對促排卵藥物的敏感性，促排卵效果明顯優于克羅米酚。在服用來曲唑組出現優勢卵泡21例中，單卵泡發育18例（85.7%），2個卵泡發育2例，多個卵泡發育1例；對照組出現優勢卵泡8例中，單卵泡發育僅有2例（25.0%），其余均為多卵泡發育，其中有3例出現12個以上卵泡而放棄HCG注射，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可見，來曲唑用于對克羅米酚低反應的PCOS患者促排卵，其單卵泡發生率明顯高于克羅米酚，有效降低了卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠的發生率。

2.3 LE組出現優勢卵泡的21例中，在HCG日子宮內膜平均厚度為（9.32±2.21） mm，在HCG注射日子宮內膜厚度≥8 mm 19例，余2例子宮內膜厚分別為6.5 mm 、6 mm；CC組出現優勢卵泡8例中，在HCG日僅1例子宮內膜厚度≥8 mm，其余均不足6 mm，HCG日子宮內膜平均厚度為（5.51±0.76） mm，兩者間經過t檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。LE組有6例妊娠，妊娠率為20.0%，觀察3個月無流產跡象；對照組僅1例妊娠，妊娠率為3.6%，且懷孕56天自然流產。說明來曲唑用于PCOS患者促排卵對子宮內膜發育無不利影響，更利于胚胎著床，明顯優于克羅米酚。

2.4 不良反應 LE組治療后無一例發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS），CC組出現1例卵巢過度刺激綜合征，2例卵巢黃素化卵泡未破裂（LUFS）。

2.5 遠期影響 CC組2例分別34歲及36歲的患者經促排卵3療程均未成功，并予以觀察半年發現卵巢早衰。LE組無一例出現卵巢早衰。

3 討論

近年來，不孕癥的發病率逐年升高，其中25%～30%的原因為排卵障礙^［2］。CC為臨床上常用的一線促排卵藥，據報道其排卵率為60%～85%。然而，部分患者對CC不敏感，且在增加劑量的情況下只會促使更多未成熟的卵泡生成導致卵泡耗竭，從而引起卵巢早衰。卵巢早衰（Premature Overy Failure，POF）系多種病因所致的卵巢功能衰竭，指婦女青春期發育后若在40歲前發生閉經、卵巢萎縮、血清中雌二醇（E₂）水平下降和促性腺激素水平上升達絕經期水平，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：陣熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。本研究發現用克羅米芬促排卵可能引起雙側卵巢十余個甚至數十個小卵泡生長，且不能成熟轉而閉鎖，而婦女一生的卵泡數目是有限的，當多次大量的卵泡閉鎖后，則引起卵巢早衰，這也是我們最不愿意看到的結果。

本研究將來曲唑2.5 mg/d與克羅米酚50 mg/d分別用于PCOS患者共58例，從多個方面來比較來曲唑及克羅米酚對卵泡發育及子宮內膜的影響。首先服用來曲唑出現優勢卵泡例數明顯多于服用克羅米酚者（P＜0.05）。原理在于：（1）來曲唑通過解除雌激素對下丘腦/垂體的反饋抑制作用使垂體促性腺激素分泌增多，誘導卵泡生長發育；（2）同時抑制雄激素向雌激素的轉化，導致卵巢局部雄激素濃度提高。雄激素通過提高FSH受體的表達或通過胰島素樣生長因子的作用來增強卵泡對FSH的敏感性，提高PCOS患者對促排卵藥物的敏感性^［3、4］。其次服用來曲唑組在HCG注射日子宮內膜平均厚度與克羅米酚組比較差異顯著，說明來曲唑對子宮內膜細胞無抑制作用，比用克羅米酚促排卵更利于妊娠。導致這兩種結論可能的機理是：來曲唑不對抗腦部雌激素受體卵泡發育后增加的雌二醇及抑制素濃度，引起正常的負反饋，有效限制了FSH過度釋放，避免了多卵泡生長。同時它抑制了芳香化酶，使循環及周圍靶組織的雌激素水平下降，一旦雌激素分泌恢復，子宮內膜上皮與間質迅速增生，血流增加，在卵泡成熟時子宮內膜發育正常，有利于妊娠^［5］。通過研究，筆者發現來曲唑用于不孕癥促排卵的優勢不光在于成功率高，還在于它對卵巢的微刺激，大大減少了克羅米酚、尿促性素等促排卵藥引的卵巢過度刺激，最終導致的人為藥物性卵巢早衰的發生。故筆者認為來曲唑促排卵治療不孕癥值得推廣應用。

參 考 文 獻

［1］ 曹澤毅.中華婦產科學.第2版.北京：人民衛生出版社，2004:2449.

［2］ 林守清.生殖內分泌學.北京：人民衛生出版社，2006:627.

［3］ 張穎，向陽.芳香酶及其抑制劑在婦科領域中的應用.中華婦產科雜志，2005，40（4）：280-283.

［4］ 朱桂金，徐蓓.PCOS患者誘發排卵的方案.實用婦產科雜志，2007，23（3）：131-134.

［5］ 葉碧綠，葉練.芳香化酶抑制劑在誘發排卵中的應用.生殖醫學雜志，2005，14（6）：374-377.

（收稿日期：2011-04-22）

（本文編輯：王春蕓）