視神經脊髓炎的相關研究進展

作者單位：300060 天津市環湖醫院

通訊作者：喬清

【摘要】 視神經脊髓炎是一種視神經和脊髓受累的自身免疫性脫髓鞘疾病。該病與多發性硬化的關系一直存在爭議，隨著水通道蛋白4的發現，它們屬于兩個獨立疾病的觀點，已漸被國內外學者認同。文章從病因、機制、病理學、免疫學、臨床表現、診斷及治療方面，對視神經脊髓炎近年來的相關研究做了一個簡單的概述；并將其與多發性硬化進行鑒別，二者在免疫學、病理學、病程發展、臨床表現、治療、預后、流行病學等諸多方面存在差異。文章還重點介紹了水通道蛋白及其特異性抗體的發現、生物學作用，及其在疾病的早期診斷、鑒別診斷中的重要意義，對于上述大分子的研究不僅利于人們對視神經脊髓炎發病機制的理解，更為今后治療方案的制定提供了新的方向。

【關鍵詞】 視神經脊髓炎； 多發性硬化； 水通道蛋白

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO），又稱Devic綜合征、Devic病，是視神經和脊髓先后或同時受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。本病屬于自身免疫病，具有選擇性、侵襲性損傷視神經和脊髓的特點，呈單相或“復發-緩解”多相病程，亞洲人居多。NMO與多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的關系一直存在爭議，隨著水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的發現，NMO被認為是一種離子通道病^［1］，區別于MS。

1 病理學研究

NMO的典型病理學改變：脊髓中央壞死病灶，累及大部分灰質和部分白質，病灶以血管為中心，同時存在血管纖維變性，最終形成空洞^［2］。病灶中少突膠質細胞丟失明顯，廣泛的巨噬細胞、小膠質細胞、B細胞浸潤，管周有大量的免疫球蛋白（以IgM為主）的沉積和補體的活化。病灶內極少有髓鞘再生，病灶周圍是髓鞘保留區^［3］。

2 免疫學研究

腦脊液（cerebrospinal fluid， CSF）寡克隆帶（oligoclonal bands， OBs）陽性率低且容易消失（轉陰）；急性期、復發期腦脊液細胞數?！?0×10⁶/L，蛋白增高，病情好轉后細胞數、蛋白量很快減少^［4］。Nakamura等在其研究的23例NMO中僅發現2例IgG寡克隆帶（+），且這2例NMO-IgG（+）；他們的共同點是病程較長，合并自身免疫病（MG重癥肌無力、Sicca syndrome干燥綜合征）——提示當長期處于自身免疫狀態時可出現OBs（+），但這與NMO無直接關系。

Lennon等^［4］在NMO患者的血清中發現了一種稱為NMO-IgG的自身抗體，作為NMO特異性的標志，其診斷美國人的NMO和日本人的視神經脊髓型MS（OSMS）的特異性分別達91%和100%（目前有學者認為西方的NMO就是東方的OSMS^［4］）。NMO-IgG分布在病變的微血管和Virchow-Robin間隙以及軟腦膜和軟腦膜下。隨后的研究^{［1，5，6］}發現NMO-IgG能與構成血腦屏障的星形膠質細胞的一種蛋白質復合物——水通道蛋白4（AQP4）結合，即NMO-IgG是抗水通道蛋白的自身抗體，從而提示NMO是一種自身免疫性通道病，并由此解釋了NMO發生腦水腫的機制。越來越多的研究證實，NMO-IgG/AQP4-Ab在NMO的發病機制中發揮了重要作用；該抗體在NMO復發期的水平明顯高于緩解期。近年來研究發現CD19+細胞的數量與AQP4-Ab相關，特別是在應用利妥昔單抗（Rituximab）的治療過程中，二者平行變化^［7］。

3 病因與機制

如前所述，在本病的發生發展中，免疫學因素（，如B細胞免疫缺陷、Th17細胞異常，起著至關重要的作用^［8］；此外，尚與感染、遺傳等因素相關。可能的誘因包括外傷、接種疫苗、藥物反應、過勞或緊張、蟲咬傷等。曾有學者懷疑NMO與線粒體DNA的多樣性有關，但經研究沒有支持性證據^［9］。

目前比較公認的發病機制是，由于某種原因導致機體免疫異常，血清中出現循環AQP4-Ab，該抗體沉積于星形膠質細胞，并與其表面的AQP4蛋白結合，激發免疫復合物介導的自身免疫反應，引起星形膠質細胞足突的崩解，從而破壞血腦屏障；同時，由于AQP4蛋白缺失，使得血管源性水腫的吸收延遲，壓迫神經組織，產生缺血性損傷，這種病變極易累及視神經和胸段脊髓（特別是中央灰質）等對缺血敏感的組織^［3］。

4 臨床表現

4.1 發病 發病年齡5～60歲，多見于青壯年。約1/3患者有發熱、頭痛、肌肉痛、上呼吸道或胃腸道感染等前驅癥狀。

4.2 視神經炎 急性或亞急性，多為單側（65%～85%），可伴有眼痛，約40%病例進展為完全失明。有證據顯示，對于僅有亞臨床視覺障礙的脊髓炎病例（無癥狀，但有引起視覺異常的潛在因素），脊髓和視交叉均有病理學改變，故應歸為NMO^［10］。

4.3 脊髓炎 急性或亞急性，約50%可致嚴重的偏癱或全癱。運動、感覺、括約肌癥狀較MS更為常見，且有明確的彌漫性脊髓病變表現，如部分/完全性脊髓炎、Brown-Sequard綜合征、脊髓空洞癥樣綜合征。Lhermitte征、強直痛性發作很常見，需要抗癲癇藥物對癥治療。最終的頸髓病變可引起呼吸麻痹，導致死亡^［10］。

4.4 病程 NMO單相型可在數小時至數天內急速相繼發生視神經炎和脊髓炎。復發型更常見，常在反復發作中視覺和肢體功能障礙累積加重。

5 診斷

2006年，Wingerchunk在1999年版NMO診斷標準的基礎上，重新做了修訂：（1）必要條件：視神經炎和急性脊髓炎；（2）支持條件（以下3項至少滿足2項）：①脊髓MRI病灶長于3個椎體節段；②頭顱MRI不符合MS的診斷標準；③NMO-IgG血清學陽性。與舊版標準的85%敏感性和48%特異性相比，新版診斷標準的敏感性（94%）、特異性（96%）都大大提高。2007年，Wingerchunk再次提出了NMO的早期診斷標準：（1）脊髓MRI的縱軸上有超過3個節段的彌漫的脊髓灰質和白質病灶，而腦MRI正常；（2）CSF中OB（-），但多形核細胞增多；（3）NMO-IgG血清學陽性。

近年提出的NMO-IgG——抗水通道蛋白4抗體^{［8，11］}，對診斷本病有70%敏感性，而對NMO和NMO相關疾病（如復發性橫斷性脊髓炎和復發性視神經炎）幾乎有100%特異性，廣泛開展該項指標檢測并長期隨訪有助于證實其應用價值。鑒于相似的臨床或血清學（NMO-IgG均陽性）特點，近年來提出NMO譜群疾?。∟euromyelitis optica spectrum disorders， NMOSDs）的概念^{［12，13］}，包括NMO、復發性縱向彌漫性橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis， r-LETM）、復發性視神經炎，將其作為一類疾病進行研究。

6 與MS的鑒別診斷

NMO和MS的比較，具體見表1［1， 3，14，15］。

表1 NMO和MS的比較

7 治療

7.1 常規治療 國內外臨床上一般使用的常規治療，包括急性期的激素沖擊或免疫球蛋白沖擊治療，或血漿置換療法（plasma exchange， PE）；緩解期予小劑量激素配合硫唑嘌呤口服維持。由于干擾素（IFN）-β有使復發增多的風險，目前不主張用于NMO治療。

7.1.1 激素 甲基強的松龍，每日0.5～1 g靜脈滴注，連續5～10 d，繼之足量強的松口服并逐漸減量。研究證明，皮質類固醇在NMO急性期的有效率為80%；但有些患者可出現激素依賴，即停用或減量后復發。

7.1.2 免疫球蛋白 2004年Bakker等報道2例長期用傳統的類固醇激素加免疫抑制劑硫唑嘌呤治療無效，仍反復發作并惡化的NMO患者，改用大劑量免疫球蛋白先沖擊治療5天，0.4 g/（d·kg），再每月一次0.4 g/（次·kg），2例患者無復發，且視神經和脊髓功能明顯改善。

7.1.3 PE 利用NMO的自身免疫特性，主要用于對激素治療無反應的病例^［10］。有研究稱，應用PE、淋巴細胞去除法治療對激素、免疫球蛋白沖擊無效的病例，可顯著改善臨床癥狀，甚至MRI病灶可以基本消失^［16］。

7.1.4 硫唑嘌呤 開始每日50 mg，此后每周增加50 mg直至2.5～3.0 mg/（kg·d）。分量或（和）食物一起服藥，能增強其耐受性。若WBC<3×10⁹/L或血小板9/L，應酌情減量。研究證明，免疫抑制治療可以降低NMO的復發率，硫唑嘌呤降低發作頻率的有效率為33%；而中止硫唑嘌呤給藥，可引起AQP4-Ab水平升高和臨床發作^［7］。

7.2 研究進展

7.2.1 米托蒽醌（Mix）: 是人工合成的蒽二酮（anthracenedione）類物質，主要通過抑制B細胞、T細胞、巨噬細胞增生，減少抗原傳遞，來治療復發型或急進型MS。研究顯示其在減少復發、改善MRI表現方面有積極作用^［17］。本藥多用于復發型病例，靜脈給藥，每月12 mg/mm3，連續6個月；此后每三個月給藥一次，連續三次^［10］。

7.2.2 促紅細胞生長素（EPO） 近年來Diem等利用少突膠質細胞糖蛋白（MOG）誘導的自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型研究發現，甲基潑尼松龍可以通過抑制激活有絲分裂的蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，來誘發神經細胞的凋亡，不利于視神經節細胞的存活^［4］。2005年，他們進一步研究了甲基潑尼松龍加神經保護劑——EPO干預作用，發現可以減少視網膜神經節細胞的凋亡，促進神經細胞的再生和功能恢復。

7.2.3 利妥昔單抗（rituximab） 是B細胞抗體CD20的單克隆抗體，屬抗腫瘤藥物。Cree應用其抑制B細胞的機制來治療惡化型（worsening）NMO；經治療復發率明顯下降，神經功能得到部分改善，擴展的殘疾功能狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分也有所降低。Jacob等^［18］總結了兩種用藥方案，375 mg/m²，每周一次，共4周；1000 mg×2次，間隔2周。可以與之聯合應用的藥物，包括硫唑嘌呤+潑尼松、潑尼松、IFN-β。療程結束后再次應用的指征：（1）間隔6～12個月；（2）復發；（3）CD19+B細胞（+）。研究證明，利妥昔單抗可以減低NMO的發作頻率，使病情平穩或改善神經功能。

7.2.4 抗血小板、抗凝集類藥物 應用于抗心磷脂抗體（+）的病例，可能為血管作用機制。但也有學者提出疑問：該抗體是否參與NMO的發?。渴欠裥枰藶楦缮?？或者該抗體只不過是多克隆B細胞激活后的產物，并不具有組織特異性？^［15］這些都還需要進一步的研究。

7.2.5 其它 霉酚酸酯、格拉默等，還都缺乏更多的臨床應用經驗^［16］。

7.3 中醫

我國傳統醫學認為，NMO屬暴盲、青盲、痿證、不仁等。本病主要累及腎、腦中目系，且與肝脾有關。發病多因外感邪熱或勞傷過度，先天稟賦不足等。綜合上述理論，臨床辨證施治可分為熱毒內蘊、肝郁血虛、腎陰虧損、腎陽不足四型，分別給予清熱解毒、舒肝養血、滋陰補腎、溫補腎陽治療。此外，臨床尚可見痰熱、寒凝、脾虛濕阻及血虛風亢等不同證型，可根據個人經驗組方用藥。本病后期輔助針刺療法常有助于視覺功能或肢體運動、感覺功能恢復^［19］。

綜上，隨著近年來對NMO的研究，其與MS為兩個獨立疾病的觀點，已漸被國內外學者認同；而特異性免疫標志物NMO-IgG的發現，更使得NMO的早期診斷成為可能。但在治療方面，藥物研究多限于試驗模型，臨床應用樣本較小，受患者病情影響，臨床仍以聯合用藥為主，單個藥物的作用并不明確。此外，目前治療基本均從免疫學入手，尚無針對NMO變性、壞死所采取的神經保護治療。鑒于我國屬NMO好發地區，更要求醫務工作者對NMO進行更深入的研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-04-11）

（本文編輯：王春蕓）