酒精致酒精性肝病的發病機制研究進展

作者單位：110032 中國醫科大學

通訊作者：秦沐婷

【摘要】 乙醇的直接或間接毒性被認為參與肝實質細胞的損傷及ALD的形成。但酒精性肝損傷的發病機制仍有多重假說。乙醇及其在人體內的代謝產物乙醛可誘發肝細胞凋亡。目前的研究多集中于氧化應激、脂質過氧化、線粒體損傷、金屬離子代謝紊亂以及免疫學機制等方面。本文系統性回顧近年來國內外對ALD的發病機制方面所做的研究。

【關鍵詞】 酒精性肝病； 發病機制

酒精性肝病（alcholic liver disease， ALD）包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，四種形式可單獨或混合存在。ALD在西方國家是肝硬化的主要病因。美國每年約15 000～20 000人死于ALD，其中酒精性肝硬化5年生存率為23%～50%，為美國慢性肝病最常見死因。隨我國酒耗量連年遞增，臨床所見ALD也有逐漸增加的趨勢。流行病學研究調查發現，2000～2004年ALD患者占同期肝病比例構成比逐年上升，分別為2.4%、2.7%、3.4%、4.3%。其中酒精性脂肪肝比例為22.6%，酒精性肝炎28.8%，酒精性肝硬化37.4%^［1］。因此，對酒精性肝病病因研究對ALD的預防及指導治療有重要意義。

1 CYP2E1的作用

細胞色素P₄₅₀（CYP）為肝臟代謝主要酶系統。其中CYP2E1與乙醇代謝關系最為密切。乙醇會誘導CYP2E1的轉錄水平和表達水平增加，尤以中央靜脈周圍分布的CYP2E1為主。CYP2E1具有強氧化酶活性，導致氧自由基生成增多，產生細胞毒性，引起肝細胞凋亡。劉穎等^［2］，采用實時聚合酶鏈式反應檢測CYP2E1在ALD患者mRNA中的表達，發現ALD患者CYP2E1 mRNA水平（10.21%）明顯高出同期健康人群對照組（2.05%）（P<0.01）

2 線粒體功能障礙

已證實線粒體內ROS水平上升與酒精代謝密切相關。NO會介導呼吸抑制，與細胞色素C氧化酶結合阻止其與O₂的結合，進入線粒體與活性氧自由基反應生成ONOO^-，參與線粒體蛋白質翻譯后修飾。而高乙醇消耗的動物干細胞模型對NO介導的呼吸抑制表現出高敏感性^［3，4］。有研究發現，長期使用乙醇會導致線粒體蛋白組發生變化。李勇等^［5］探討宮內乙醇暴露對胎鼠大腦線粒體蛋白組的影響發現，呼吸酶復合物亞單位、ATP合成酶亞單位、線粒體伴娘蛋白均有表達改變。

3 氧化應激，脂質過氧化與“二次打擊學說”

3.1 氧化應激與脂質過氧化 氧化應激是在機體產生過多活性氧自由基或抗氧化能力弱等情況下，氧化物與抗氧化物動態平衡失調產生的病理狀態。在對ALD患者機體氧化應激和抗氧化狀態的研究中發現，ALD病程進展過程中，氧化應激的同時伴隨著機體抗氧化物（血清丙二醛，維生素C，維生素K）逐漸減少^［6］。而脂類氧化反應被認為是造成肝臟脂類堆積的關鍵機制之一。線粒體脂質過氧化通過加速ApoB 100的降解減少機體脂蛋白分泌，高爾基體內脂蛋白糖基化，兩種機制共同導致肝臟大泡性脂肪變性^［7］。

3.2 “二次打擊”學說 近年來，不斷有學者提出以氧化應激和脂質過氧化為中心的“two hits”學說。即初次打擊（first hit）誘發脂肪肝。酒精、糖尿病、藥物等通過氧化應激使ROS增加，引起氧化對線粒體的打擊。再次打擊（second hit）導致脂肪肝炎癥、壞死、纖維化。脂質過氧化和一些其他附加因素，如LPS，合并原先存在的氧化應激反應，對肝臟進行第二次打擊。但需要說明的是，脂肪肝形成后，須經第二次打擊才會促進病情進展。

4 微量元素的含量變化

鐵過載會改變溶酶體膜性狀引起脂質過氧化；鋅是構成SOD活性中心成分之一；銅是多種酶的輔助因子，可催化ROS形成和膜脂質過氧化反應^［8］。白耀光等^［9］探討ALD患者血清和尿液中銅，鐵，鋅的濃度水平，結果顯示，酒精性肝病患者血清Zn（F266.072，P0.000）、Cu（F223.493，P0.000）和Fe（F188.580，P0.000）與健康對照（HC）均有明顯差異。

5 免疫學機制

有假說認為乙醇會激發人體自體免疫應答，推動ALD加速進展^［10］。初期的先天免疫系統啟動了肝內的免疫應答，隨后繼發免疫系統進一步加重肝臟的免疫損傷。其中先天免疫的酒精性肝損傷以內毒素激發為主。乙醇促進內毒素從腸腔向門脈系統轉移，激活肝臟非實質細胞，導致炎性細胞和炎性因子向肝臟聚集^{［11，12］}。獲得性免疫系統加速肝臟損傷，初期為T細胞的細胞毒反應，ALD 病理檢查可見大量CD4+、CD8+細胞聚集。酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者Th 17細胞水平也明顯增加^［13］。

6 肝炎病毒

肝炎病毒與脂肪肝的關系尚存在爭議。HBV、HCV等嗜肝病毒感染導致匯管區炎癥的同時，可引起肝細胞脂肪變，其中以丙型肝炎引起的肝脂肪變最為常見和明顯。趙衛東等^［14］通過對HBV轉基因小鼠進行酒精干預，發現酒精組HBV 轉基因小鼠較酒精組普通小鼠肝細胞脂肪變性的程度明顯加重。但張忠東等^［15］分析HBV合并酒精性脂肪肝肝脂肪變性程度、BMI指數等，未發現肝脂肪變性與肝炎病毒相關證據。

7 遺傳因素

ALD是多基因遺傳病，CYP2E1，ADH，ALDH等代謝相關分子均具有遺傳多形性。高活性CYP2E1或低活性ALDH存在時，可增加乙醛的產生率。

8 展望

ALD是多重因素和基因調控作用的結果，涉及到復雜的代謝機制。由于納米技術的進步，對ALD的研究也進入分子水平，有關肝細胞凋亡，肝組織纖維化的機制得到進一步揭示。同時也為ALD引起的肝損傷防治層面上提供新的思路。

參 考 文 獻

［1］ 全國酒精性肝病調查協作組.全國酒精性肝病的多中心調查分析.中華消化雜志，2007，27（04）:231-234.

［2］ 劉穎，孟祥偉.細胞色素P₄₅₀IIE1mRNA表達水平在酒精性肝病發病機制中的作用研究.亞太傳統醫藥，2009，5（12）:3-5.

［3］ Deng XS， Deitrich RA. Ethanol metabolism and effects: nitric oxide and its interaction. Curr Clin Oharmacol，2007，2:145-153.

［4］ Albano E. Oxidative mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease.Mol Aspects Med，2008，29:9-16.

［5］ 李勇，許雅君，張國慶.宮內乙醇暴露對胎鼠大腦線粒體蛋白質組的影響.毒理學雜志，2005，19（3）：24.

［6］ Masalkar PD， Abbhang SA. Oxidative stress and antioxidant status in patients with alcoholic liver disease.Chin Chim Acta，2005，355（2）:61-65.

［7］ Albano E， Alcohol. oxidative stress and free radical damage. Proc Nutr Soc，2006，65:278-290.

［8］ Poli G.Pathogenesis of liver fibrosis：role of oxidative stress.Mol Aspects Med，2000，21（3）：49-98.

［9］ 白耀光.酒精性肝病患者血清和尿液銅鋅和鐵濃度的變化.微量元素與健康研究，2008，25（2）：20.

［10］ French SW. Alcoholic hepatitis: inflammatory cell-mediated hepatocellular injury.Alcohol，2002，27（1）:43-46.

［11］ Werner ER， Gorren AC， Heller R， et al. Tetrahydrobiopterin and nitric oxide: mechanistic and pharmacological aspects. Exp Biol Med （Maywood），2003，228（11）: 1291-1302.

［12］ Tilg H， Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med， 2000，343（20）:1467-1476.

［13］ Lemmer A，Moreno C，Gustol T， et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease.Hepatology， 2009，49（2）:646-657.

［14］ 趙衛東.酒精對HBV復制和基因表達的作用及HBV對酒精性肝病易感性影響的研究.山東大學碩士畢業論文，2004.

［15］ 張忠東，劉惠敏.脂肪肝與慢性乙型肝炎關系臨床分析.中國醫刊，2009，44（02）:41-42.

（收稿日期：2011-03-09）

（本文編輯：車艷）