邊緣供肝在肝移植中的應用研究

【摘要】 邊緣供肝一般是指肝移植后存在原發性移植肝無功能或功能低下以及遲發性移植物失活風險的肝移植供體。廣泛地講，邊緣供肝主要包括兩大類型，第一種是有可能帶來高風險的技術性并發癥和功能障礙的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長缺血時間供肝；第二種類型是有可能給受體傳染疾病或腫瘤的供肝，如血清學病毒抗體陽性的供體、患有惡性腫瘤的供體、有細菌感染的供體等。近年來，由于理想供肝的嚴重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來。大量的文獻研究表明，合理地利用邊緣供肝可以得到滿意的效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的作用及效果做一綜述。

【關鍵詞】 邊緣供肝； 肝移植； 作用

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肝移植是治療終末期肝病的唯一有效手段^［1］。在過去的十年里，等待肝移植的患者數量也在不斷增加，這是因為可以獲得的供體器官并沒有相應的增加。在意大利，每年的尸體捐獻率是百萬分之二十一，在西西里大約是百萬分之九點三。供肝短缺成為制約臨床肝移植發展的瓶頸，每年因終末期肝病需行肝移植的患者遠遠超過捐獻肝臟的數量，大量患者在等待肝移植過程中死亡。另一方面，由于供體器官的短缺，也促使了外科醫生發展新的技術來擴大供體池，使臨床醫生不斷地修改供肝的納入標準，特別是以前定義過的“邊緣性供肝”，現在也稱作“擴大標準的供肝”^［2］。而關于這個術語的精確定義至今還沒有達成廣泛共識。邊緣性供肝的應用通常取決于移植外科醫生的判斷以及受體的需要。大量文獻表明，合理的運用邊緣供肝可以達到比較理想的效果。

1 邊緣供肝（marginal liver donors）的定義

到目前為止，對邊緣供肝還沒有一個普遍認同的定義。一般來說，供體的一些因素與移植后早期移植物功能不全和原發性移植物無功能的發生密切相關，最終可以導致移植物的存活率下降。邊緣供肝即是指肝移植后存在原發性移植肝無功能或功能低下以及遲發性移植物失活風險的肝移植供體^［3］。廣泛地講，邊緣供肝主要包括兩大類型，第一種是有可能帶來高風險的技術性并發癥和功能障礙的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長缺血時間供肝；第二種類型是有可能給受體傳染疾病或腫瘤的供肝，如血清學病毒抗體陽性的供體、患有惡性腫瘤的供體、有細菌感染的供體等^［1］。為了更好地理解邊緣供肝的定義，有必要介紹一下理想供肝的標準^［3］，包括供體年齡小于40歲、因為創傷而導致死亡、腦死亡后捐獻器官、器官被切取時血流動力學穩定、沒有脂肪肝或者其他任何潛在的慢性肝病以及沒有傳染性疾病（傳染病或腫瘤）。可見，理想供肝的要求甚高，再加上我國尸體捐獻量的短缺，使邊緣供肝的應用逐漸得到重視。

2 邊緣供肝的種類及其應用

2.1 脂肪肝 肝脂肪變被認為是影響肝移植術后移植物功能最重要的因素。脂肪肝的組織學分型有兩種：（1）彌漫性小泡或輕微脂肪變而無大泡沉積；（2）大小泡脂肪2沉積混合型^［4］。脂肪肝對缺血再灌注損傷尤為敏感，并且在移植后有很高的原發性移植物無功能發生率，但其發生的機制尚未完全闡明，可能與下列因素有關：脂肪變肝細胞索腫脹，狹窄的肝血竇減少了血流，而冷保存期間小脂滴的釋放、小栓子的形成進一步加重了肝血竇的堵塞，最終導致組織缺氧^［5］。其他引起脂肪肝肝移植效果的因素有Kuffer細胞功能障礙、白細胞粘附增加、脂質過氧化過度和上皮細胞缺血性壞死。脂肪肝的臨床分級通常分為輕度，肝細胞脂肪變性小于30%；中度，肝細胞脂肪變性介于30%～60%；重度，肝細胞脂肪變性大于60%。脂肪變性的程度與原發性移植物無功能的發生率密切相關，正常肝臟發生率只有2.5%，中度脂肪肝達30%，重度脂肪肝高達80%，移植物的存活率隨脂肪變的嚴重程度增加而下降。如果沒有其他危險因素，輕度脂肪肝的效果和無脂肪變性肝移植相似。最近一些研究表明，移植小泡型脂肪變性肝后可獲得滿意效果^［6］。Fishbein等^［7］報道，在進行供肝植入前常規活檢并放棄脂肪變性程度大于45%的供肝后，肝移植術后原發性移植物無功能的發生率由81.4%降至11.4%。

由此可見，輕度脂肪肝對肝移植術后移植物及受體預后無明顯不良影響，可常規使用；中度脂肪肝會延遲肝移植術后早期移植物功能的恢復，應慎重選用；而重度脂肪肝會明顯增加原發性移植物無功能的發生率，降低受體的存活率，應避免使用。

2.2 病毒性肝炎供肝 我國為乙型肝炎大國，如果能夠利用乙型肝炎病毒相關聯供肝，不但會增加供體的數量，還能增加患者的生存希望，挽救更多的生命。隨著對邊緣供肝的研究，將抗-HBc陽性供肝移植給乙型肝炎病毒相關性肝病患者，并且術后應用單一拉米夫定預防治療，對移植后降低乙型肝炎復發的感染十分重要。Cholongitas等^［8］研究表明，應用抗-HBc陽性的供肝是安全的，并優先地應用于HBsAg陽性或者抗-HBc/抗-HBs陽性的受體。HBsAg陰性受體需要接受拉米夫定的預防性治療，抗-HBc和抗HBs陽性受體不需要預防性治療。通常關于抗-HBc陽性供肝應用于肝病受者的納入標準^［9］是：（1）必須實行肝移植術或肝腎聯合移植術。（2）采用抗-HBc陽性供肝。（3）應用拉米夫定單獨預防或乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定聯合預防或無預防措施。（4）隨訪時間＞12個月。（5）乙型肝炎復發率完整。（6）以血清學HBsAg陽性為標志乙型肝炎發生。

Joya-Vazquez等^［10］選取因乙型肝炎病毒相關性肝硬化行肝移植的患者作為研究對象，評估了HBcAb陽性供肝對移植受體的影響，結果發現HBcAb陽性組的平均再感染時間較短（2.9 y：6.4 y，P<0.05），聯合采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白預防乙型肝炎病毒感染，能夠顯著降低再感染率(P<0.05)，HBeAg陽性受者的再感染較快(P<0.01)。Suehim等^［11］對15例非乙型肝炎病毒相關性肝硬化行肝移植的患者進行研究，術后發現拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白聯合用藥可預防乙型肝炎病毒感染，經平均36個月的隨訪觀察沒有發現乙型肝炎復發，認為術后采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白能夠有效地預防乙型肝炎病毒的感染。通過HBcAb陽性供肝用于乙型肝炎病毒相關性肝病患者與HBcAb陽性供肝用于非乙型肝炎病毒相關性肝病患者進行比較，HBcAb陽性供肝用于乙型肝炎病毒相關性肝病患者的再發乙型肝炎感染率明顯降低，這是因為HBcAg存在于乙型肝炎病毒Dane顆粒核心結構的表面，為內衣殼成分，其外被HBsAg所覆蓋，不易在血循環中檢出，但是HBcAg的抗原性較強，能刺激機體產生HBcAb^［9］。

HBsAg陽性的肝臟通常能導致難治性的乙型肝炎病毒再感染，很快導致移植物早期功能衰竭，一般是絕對禁忌證^［12］。一般情況下，HCV陽性的供肝可以用于HCV同樣為陽性的受體，對于HCV陰性的受體，只有在特定情況下才考慮使用。

2.3 60歲以上高齡供者供肝 由于供肝的短缺，近10年來供者年齡逐漸上升，老年供者供肝的比例越來越大，從1991年的約13%(供者年齡50歲)增加到2001年的30%。60歲以上的老年供者供肝具有以下特點：肝臟較小、纖維化較重；動脈粥樣硬化、脂肪變性；可能存在惡性腫瘤等。以往的研究認為，50歲以上供者的供肝移植后效果多不理想，術后發生移植物功能衰竭的危險性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加^［5］。但最近一項研究表明，使用年齡大于60歲供者的供肝，肝移植術后的原發性移植物無功能、血管和膽管并發癥、術后肝功能以及移植物和受者存活率與使用年輕供者供肝的受者比較無明顯差異^［1］。因此，許多學者認為不該把年齡作為供肝選擇的限制性條件。

2.4 無心跳供者供肝 近年來，為增加供肝來源，無心跳者(non-heart beating organ donation，NHBD)和心臟死亡后器官捐獻者重新納入考慮范圍。依據Maastricht標準^［1］，NHBD分為可控制的和不可控制的NHBD。可控制的NHBD，指器官切取組有計劃地撤掉生命支持設備（如呼吸機），使供者循環驟停，開始切取器官。不可控制的NHBD，指心肺復蘇失敗，心臟驟停在不可控制的情況下發生，或者供者在前往醫院途中死亡。有研究表明，可控制的NHBD對受者較為安全，與腦死亡供者比較，其遠期預后并無明顯差異。

在NHBD應用過程中，缺血時間被認為是極其重要的因素。如果將熱缺血時間定義為從收縮壓小于50 mm Hg（6.67 kPa）時至大動脈灌注的時間，NHBD的心肺復蘇或心肺支持的熱缺血耐受時間最長為130 min。若熱缺血時間限制在0.5 h以內，冷缺血時間（CIT）短于10 h，則移植物1年和3年存活率分別為81%和67%，與腦死亡供者比較，差異并無統計學意義^［13］。而非控制性NHBD的結果略差，預計移植物2年存活率約55%。在動物模型中，給予藥物處理或者絲氨酸蛋白酶抑制劑能夠使熱缺血導致的損傷減到最小^［14］。為了改善微循環，有學者在進行動物實驗以及腎移植時，往灌注液中加入抗血栓形成藥物（鏈激酶），但是它在肝移植中的價值還有待更多的證據來支持。

由此而見，可控制的NHBD可作為供肝的重要來源，到目前為止，還缺乏關于NHBD許多方面的標準，比如這個術語的精確定義、NHBD技術的應用、抗氧化劑和保存液的使用等。伯明翰肝移植中心制定的標準^［1］是，在終止治療后，供者持續呼吸時間超過3 h，同時收縮壓大于50 mm Hg。切取的器官應迅速在心臟驟停15 min內進行灌洗及排出血管內血液，冷缺血時間應保持在較低水平。

2.5 惡性腫瘤供者供肝 由于器官切取和移植后數據的不完整性，使得評估供體傳播惡性腫瘤危險性大小相當困難。目前認為，黑色素瘤、絨毛膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌及結腸癌在供受體之間具有高傳播風險，評估有腫瘤病史的供體還需考慮其無瘤生存期，但腫瘤復發具有不可預測性^［4］。故利用非黑色素瘤、選擇性的中樞神經系統腫瘤和原位癌患者提供的肝臟進行移植是安全的，這類疾病在供、受體之間傳播的風險很低。而某些中樞神經系統腫瘤患者不應該作為供者，如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、Ⅲ或者Ⅳ期髓母細胞瘤、小腦腫瘤等^［14］。移植醫生可以根據受體狀態和實際情況決定是否采用此類器官。

2.6 其他方式的邊緣供肝 其他邊緣供肝還包括冷缺血時間過長的供肝、劈裂式供肝以及細菌和真菌感染者供肝。研究表明，冷缺血時間超過14 h供肝保存損傷的發生率是正常的2倍，采用此類供肝必須進行必要的防止再灌注損傷的預處理，否則可能發生原發性移植物無功能、移植物功能延遲恢復或不全恢復、急性排斥反應、膽道狹窄、住院時間延長和移植物存活率降低等^［5］。劈裂式供肝包括傳統的劈離式供肝，右半肝/左半肝劈離式肝移植、減體積肝移植^［13］。

3 結語

隨著肝移植技術的廣泛應用，以及終末期肝病患者的不斷增加，供肝短缺的問題變得日益突出，這也使得邊緣供肝逐漸得到應用和重視。邊緣供肝是一個額外的寶貴資源，如何更加有效、安全、合理的利用這個資源還需要更深一步的研究探討。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-11-09）

（本文編輯：連勝利）