不同劑量的阿托伐他汀對ACS患者血漿OX40L水平的影響

本研究擬在比較急性冠脈綜合征(ACS)患者應用不同劑量的阿托伐他汀對于血漿OX40L水平的影響，探討阿托伐他汀針對炎癥指標OX40L的抗炎作用與其藥物劑量的關系。

資料與方法

2011年4月～2011年8月收治患者100例，完成整個治療觀察期的急性冠脈綜合征(ACS)患者60例，男39例，女21例，年齡36～70歲，平均604±72歲。穩定型心絞痛20例(SA)，男11例，女9例，年齡42～79歲，平均61±118歲。正常非冠心病患者20例(C)，男10例，女10例，年齡45～78歲，平均604±87歲。分別測定以上3組。

患者入院時的血漿OX40L水平，再將ACS患者分別隨機分成阿托伐他汀10mg/日組(A組)和40mg/日組(B組)，即在常規治療的基礎上于入院24小時內分別加用10mg和40mg阿托伐他汀鈣。AMI和UA、SA的診斷標準均符合中華醫學會診斷標準［1］，對照組為20例經冠脈造影或64排CT顯示冠狀動脈各分支均無明顯病變，排除冠心病的患者。排除標準：嚴重肝、腎功能異常者及其他器官功能不全；明確細菌感染、病毒感染、急慢性炎癥性疾病；系統性炎癥性疾病(風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等)；肌炎或肌病進展期、腫瘤、哮喘，合并周圍血管性疾病或栓塞性疾病；最近6周服過降脂、抗生素藥物；有明確他汀類藥物過敏。

研究方法：所有入選患者于入院次日取清晨空腹肘靜脈血4ml入EDTA抗凝管，搖勻，3000轉/分離心10分鐘，分離上清血漿，保存在-80℃冰箱。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)定量檢測血漿OX40L，采用透射免疫比濁法檢測hs-CRP，同時測定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、肝腎功能、心肌酶等生化指標。ACS組患者在服用阿托伐他汀后第8天清晨空腹抽血4ml，同樣的方法測上述指標。A組與B組其他治療相同，包括血運重建治療、抗凝、抗血小板、抗缺血以及其他對癥治療，如果無禁忌癥，常規應用ACEI制劑與B受體阻斷劑。比較A、B兩組ACS患者給予阿托伐他汀后血漿OX40L降低的程度，比較兩種劑量下阿托伐他汀抗炎強度的差異。

統計學處理：應用SPSS140軟件計量資料符合正態分布以(X±S)表示，兩組間均數比較采用t檢驗，多組均數之間比較用方差分析(ANOVA)，計數資料用例數和百分數表示，組間率的比較用X2檢驗，變量相關性統計采用雙變量相關分析，P＜005為差異有統計學意義。

結果

各組一般資料比較，見表1。

3組患者血漿OX40L水平比較，見表2。

A、B兩組ACS患者治療前后血漿OX40L平比較，見表3。

A、B兩組ACS患者治療前后血漿OX40L水平變化差值比較，見表4。

AMI、UA兩組患者應用不同劑量阿托伐他汀的安全性觀察：B組ACS患者出現1例肌肉疼痛，減藥后癥狀消失，A組無過敏，肌肉疼痛，嚴重消化道不適。兩組患者應用不同劑量阿托伐他汀治療后，血漿ALT與CK水平均無超過正常上限3倍以上。

討論

目前認為炎癥免疫反應在ACS的病理生理機制中起著重要的作用，T細胞(主要是CD4+T細胞)與該炎癥免疫反應關系密切［2］。且T細胞的激活是AS發生、發展中重要的炎性致病因素［3］。體內存在多種激活T細胞的受體-配體信號通路，近年來OX40/OX40L受體-配體途徑逐漸受到關注。Van Wanrooij等報道［4］，OX40L是迄今在動物模型中篩選出的證據最充分的動脈粥樣硬化的易感基因。Ria等也報道心肌梗死OX40/OX40L基因多態性與急性心肌梗死的易感性有關，且OX40L與冠心病的嚴重程度相關［5］。本實驗研究發現血漿sOX40L的水平在ACS和SCHD患者中顯著高于正常人群，同時ACS患者血漿sOX40L濃度較SCHD患者高，本次實驗得到了與國內學者王燃燃等一致的研究結果［6］，再次證實OX40L對ACS有預測價值。國內李曉東等也發現應用40mg/L的阿托伐他汀的安全性及耐受性均很好［7］。

綜上所述，ACS的發病與炎癥反應關系密切，OX40/OX40L信號通路可啟動并放大動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥，誘發斑塊不穩定。外周血漿OX40L可能作為ACS判斷的新炎癥指標，阻斷OX40L信號通路可能成為治療動脈粥樣硬化特別是ACS的新手段。較大劑量阿托伐他汀比小劑量阿托伐抗炎的程度更強，而且耐受性良好，使患者受益更多，但阿托伐他汀抗炎機制并未完全闡明，有待進一步研究。由于樣本含量小，隨訪周期短，沒有得到入選病例應用大小兩種劑量阿托伐他汀后的死亡率與心血管事件發生率的變化情況，尚有待進一步的研究。

參考文獻

1中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(4):295-304.

2Shah PK.Insights into the molecular mechanisms of plaque rupture and thrombosis［J］.Indian Heart J，2005，57(1):21-30.

3張浩，王翠平.OX40/OX40L在動脈粥樣硬化不穩定斑塊中的作用［J］.中國熱帶醫學雜志，2009，9(1):180-181.

4Van Wanrooij EJ，Van Puijvelde GH，De Vos P，et al.Interruption of the Tnfrsf4/Tnfsf4(OX40/OX40L)pathway attenuates atherogenesis inlow-density lipoprotein receptordeficient mice［J］.Arterioscler Throm Vase Biol，2007，27(1):204-210.

5Ria M，Eriksson P，Boquist S，et al.Human genetic evidence that OX40 is implicated in myocardial infarction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，339:1001-1006.

6王燃燃，彭道泉，趙水平.冠心病相關的炎癥新指OX40L［J］.中華心血管病雜志，2006，34(12):1110-1112.

7李曉東，馬淑梅.比較不同劑量阿托伐他汀的降脂療效和安全性［J］.遼寧藥物與臨床，2003，6(1):18.