心肌凋亡在心力衰竭發病機制中的作用

在心衰的發病機制中凋亡是心肌損害的重要形式，是心衰重要因素。心衰的實質是心室重構，而細胞凋亡在心室重構過程中發揮了關鍵作用。細胞凋亡是引起心室重構及心功能下降的主要原因。本文主要以細胞凋亡在心力衰竭中的發病機制作一簡要綜述。

細胞凋亡概念和特征

細胞凋亡是遺傳基因控制的細胞自主性死亡過程，是機體清除嚴重受損的細胞、不再需要的細胞和癌變細胞的自身防御性機制。它呈現其獨特的，有別于細胞壞死的形態學和生物化學特點，其發生、發展、過程可分為3個時期，即誘導期、效應期和降解期。細胞凋亡的過程大致可分為以下幾個階段：接受凋亡信號→凋亡調控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→進入連續反應過程。

心肌細胞凋亡調控

Bcl-2家族蛋白細胞凋亡促進蛋白Bax和凋亡抑制蛋白Bc1-2被認為與細胞凋亡關系密切，Bcl-2可抑制多種因素如氧自由基和P53誘導的細胞凋亡。Bax為促凋亡因子，其過度表達將加速由白細胞介素-2介導的細胞凋亡。當觸發因素存在時，Bcl-2／Bax的比值決定著細胞是存活或是死亡。心肌細胞凋亡受包括Bcl-2家族蛋白的調控和胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶等的激活和調控。在Bcl-2家族蛋白中，Bcl-2、Mcl-1、Bcl-W以及Bcl-xl具有抑制細胞凋亡作用；而Bax、Bcl-xs、bak及bad則促進細胞的凋亡。Bcl-2proto-oncogene是一個抑制凋亡的原癌基因，而Baxproto-ontogene，Bax與Bcl-2結合，阻止Bcl-2的激活，從而促進凋亡，所以Bax、Bcl-2是調控心肌細胞的關鍵凋亡基因，兩者的比例決定心肌細胞在受到凋亡刺激后是死亡還是存活。

β₃腎上腺素能受體1989年Emorine等^［1］；首次報道了β₃受體的分子特點。它是一個有7個跨膜結構域的G蛋白偶聯受體，雖與β₁、β₂受體有49%～51%的同源性，也可被兒茶酚胺激活，但編碼β₃受體的基因有內含子而編碼β₃、β₃受體的則沒有。受體也不像另2個亞型那樣包含可以結合蛋白激酶A或G腎上腺素能受體激酶的磷酸化位點。故它與β₁、β₂受體在分子結構、藥理學特點方面都有顯著區別。有研究發現，在應用β₃ AR激動劑后，通過原位缺口末端標志法檢測可以發現心肌細胞凋亡數明顯增加，β₃ AR密度明顯增加，推測β₃ AR參與了細胞凋亡。β₃ AR還可以使NOS（eNOS和iNOS）活性增加，iNOS可以提高活性氮簇和過亞硝酸鹽，它們可以啟動心肌細胞的凋亡和加重損傷Kawaguchi等^［2］；發現人eNOS基因轉入大鼠的左心室后，可以引起心肌細胞的凋亡和損傷。

內質網應激：內質網（endoplasmic reticulum，ER）是調控細胞鈣穩態、蛋白質合成和細胞凋亡的重要亞細胞器，還調控脂質和膽固醇合成、鈣穩態、細胞凋亡等細胞基本生命活動。內質網通過啟動并整合細胞核、線粒體和高爾基體等亞細胞器反應，決定肥大心肌細胞的轉歸：恢復自穩態和修復損傷發揮代償作用，或損傷加重乃至死亡，以致出現心力衰竭。在心力衰竭的研究中發現，有593中蛋白質的表達發生了改變，除了與心衰相關的腦鈉肽、血管緊張素轉換酶等蛋白外，還發現了與內質網應急（endoplasmic reticulum stress，ERS）、細胞凋亡相關的蛋白^［3］。內質網應激常早于基因轉錄水平上的核反應和代謝水平上的線粒體反應，并可進一步誘導上述反應。適度的內質網應激有利于心肌細胞代償，持續而嚴重的內質網應激則觸發內質網相關細胞凋亡，造成肥大心肌由代償轉向衰竭，是心力衰竭發生的重要分子機制。研究已經證實，與caspase家族成員caspase-8、-9、-3、-7等不同，位于內質網漿面的caspase-12是ERS反映性凋亡的特異性介質，與不涉及內質網的凋亡通路無關，并且caspase-12的激活使內質網的應急能獨立地誘導細胞凋亡，不依賴與起他的通路^［4］。

線粒體：線粒體是細胞生命活動控制中心，它不僅是細胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細胞凋亡調控中心。實驗表明了細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關鍵步驟。釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關因子1（Apaf-1）結合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其他的caspase如caspase-3等，從而誘導細胞凋亡。

除此之外，氧自由基、細胞內鈣離子超負荷和血管緊張素（Ang1I）、醛固酮（ALD）、內皮素（ET）等神經內分泌激素的持續異常激活以及細胞因子如TNF、干擾素-γ、IL-1、表皮生長因子、轉化生長因子-β₁等眾多因素也是引起細胞凋亡的重要因素^［5，6］。

心肌細胞凋亡干預在心力衰竭治療中的作用

隨著對細胞凋亡在心力衰竭中的作用機制的不斷探索，臨床通過阻斷、干預凋亡治療心力衰竭的新策略得到蓬勃發展，凋亡干預主要是通過針對細胞凋亡的誘發因素、細胞凋亡激活通路及對凋亡調控基因進行。在凋亡的早期，阻斷線粒體途徑介導的心肌細胞凋亡，可以抑制或逆轉心肌重構、改善心功能、延緩或逆轉HF的發生發展。特異性的β₃受體抑制劑的應用，基因治療等。

討 論

雖然目前對細胞凋亡在心力衰竭中的作用機制有了一定的了解，但尚有許多問題有待解決。如誘導心肌細胞凋亡和心肌細胞生長有相同的刺激因子和信號通路，而最終結果不同的機制尚未闡明。只有進一步明確起分子機制，找出更有效的抗細胞凋亡的方法，為心力衰竭治療提供新途徑。

參考文獻

1 EmorineLJ，MarulloS，Briend-SutrenMM，etal.Molecular characterizationofthe human -adrenergic receptor［J］.Science，1989，245（4922）:1118-1121.

2 Abdelwahid E，Smith G.Apoptosis in chronic heart failure［J］.Int J Cardiol，2007，114（3）:375.

3 Uofgaard JP，Sigurdardottir KS，Treiman M.Protection by 6'aminonicotinanfide against oxidative stress in cardiac cells［J］.Pharmacol Res，2006，54（4），303-310.

4 Sun Y，Liu G，Song T，et al.Upregulation of GRP78 and caspase-1 2 in diastolic failing heart［J］.Acta BiochimPol，2008，55（3）:51l-516.

5 Gustafsson AB，Gottlieb RA.Mechanisms of apoptosis in the heart［J］.J Clin Immunol，2003，23（6）:447.

6 Yuan CQ，Li YN，Zhang XF.Biochem Biophys ResComm un，2004，317（4）:1108-1111.