HLA及非HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性關(guān)系的研究進展

基金項目 山東省自然科學(xué)基金（項目編號：2008ZRB14001）

結(jié)核病目前已成為21世紀(jì)嚴(yán)重危機人類健康的疾病之一，我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。雖然全球約有1/3的人感染結(jié)核桿菌，但其中不到1/10發(fā)展為結(jié)核病，這是因為發(fā)展為結(jié)核病需要受許多因素影響，其中，遺傳因素（基因多態(tài)性）與環(huán)境因素的共同作用在肺結(jié)核的發(fā)病中起了較大作用。目前，遺傳因素（基因多態(tài)性）與肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)性的研究已成為研究肺結(jié)核發(fā)病機制的又一基點，現(xiàn)綜述如下。

HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)系

HLA基因的結(jié)構(gòu)：HLA基因位于第6號染色體短臂上，是人體免疫功能的調(diào)控基因之一，它具有與免疫反應(yīng)相關(guān)的四大功能，即疾病相關(guān)性、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗原呈遞和T細(xì)胞庫選擇性的發(fā)生。根據(jù)各位點基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)組織分布及功能不同，將HLA基因復(fù)合體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個區(qū)域。HLA-Ⅰ類基因位于染色體短臂遠(yuǎn)端，主要包括A、B、C 3個等基因位點。HLA-Ⅱ基因接近染色體著絲點，主要包括DR、DQ、DP等亞區(qū)。HLA-Ⅲ類位于兩者之間，編碼的蛋白有些參與補體途徑和TNF-α和β基因，以及一些非免疫相關(guān)基因如熱休克蛋白等。

HLA-Ⅰ類基因與肺結(jié)核：國內(nèi)外的許多研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核與HLA-Ⅰ類基因有相關(guān)性，但存在著地區(qū)或人種的差異。

2004年Vasilca V等^［1］以羅馬尼亞東北部肺結(jié)核病人為對象研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B18可能是當(dāng)?shù)胤谓Y(jié)核的易感基因，而HLA-B7和HLA-B61（40）可能是保護基因。劉麗紅等^［2］研究發(fā)現(xiàn)HLA-B27、B35，尤其B35可能就是我國漢族人結(jié)核病的易感基因之一，而HLA-A可能是該病的抗性基因或稱預(yù)防性基因。

HLA-Ⅱ類基因與肺結(jié)核：因HLA-Ⅱ類基因呈高度多態(tài)性，國內(nèi)外對肺結(jié)核與HLA-Ⅱ類基因易感性相關(guān)的報道較多。Ravikumar等^［3］報道DRB1*1501-DQB1*0601與印度南部涂片陽性肺結(jié)核易感性相關(guān)；Kim等^［4］還發(fā)現(xiàn)韓國的肺結(jié)核發(fā)病除與HLA-DRB1*0803有關(guān)外，還對HLA-DQB1*0601高度易感。在國內(nèi)，Ⅱ類基因與肺結(jié)核的相關(guān)研究也陸續(xù)開展。郭淑琴等^［5］發(fā)現(xiàn)HLA-DR8基因與中國北方漢族人群中結(jié)核病的易感性相關(guān)；而王敬慧等^［6］則研究認(rèn)為HLA-DRB1*15可能是我國北方漢族肺結(jié)核病的易感基因，與肺結(jié)核的臨床特征有一定相關(guān)性。

HLA-Ⅲ類基因與肺結(jié)核：Ⅲ類基因易感性與肺結(jié)核相關(guān)性的研究報道相對較少。Bikmaeva AR等^［7］的研究報道，TNF-α-308基因型在別克斯坦人肺結(jié)核患者中高表達，認(rèn)為該基因與肺結(jié)核易感性或干擾免疫應(yīng)答有關(guān)；我國紀(jì)春梅等^［8］研究認(rèn)為TNF-β基因突變型可能是中國北方漢族肺結(jié)核發(fā)病的易感基因型，TNF-α-238基因型則與肺結(jié)核發(fā)病無明顯相關(guān)性；而王春梅等^［9］的研究認(rèn)為，HLA-C4BQO基因可能是我國漢族人結(jié)核病的抗性基因。因此，HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性還有待進一步研究。

非HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)系

人類自然抵抗相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1（NRAMP1）基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病的相關(guān)性：NRAMP1基因位于靜息巨噬細(xì)胞晚期胞腔內(nèi)，可通過改變吞噬溶酶體內(nèi)環(huán)境，限制胞內(nèi)病原體的繁殖。NRAMP1基因中存在多個多態(tài)性位點，其不同的基因型可能影響宿主對結(jié)核分支桿菌的抵抗力。Bellamy等^［10］的研究結(jié)果顯示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3'UTR三個多態(tài)性位點與非洲人肺結(jié)核發(fā)病均有顯著相關(guān)性，并且基因型分布頻率存在人種差異。安雅臣等^［11］報道NRAMP1基因3'UTR位點多態(tài)性可能是中國北方漢族成人肺結(jié)核的易感因素，而INT4多態(tài)性可能與肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)系。

雄激素D受體（VDR）基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性：維生素D除了能調(diào)節(jié)鈣代謝和骨密度外，還是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可抑制被吞噬的結(jié)核分枝桿菌在巨嗜細(xì)胞內(nèi)的存活。1，25-二羥維生素D3是維生素D的活性形式，它可能參與了機體對結(jié)核分枝桿菌的宿主免疫反應(yīng)，而這些生物學(xué)活性主要由維生素D受體（VDR）介導(dǎo)。VDR基因多態(tài)性分別對應(yīng)多個內(nèi)切酶酶切位點，不同區(qū)域的多態(tài)性位點對VDR基因表達產(chǎn)生的影響不同。2003年劉瑋等^［12］觀察到多態(tài)性位點VDR-Foki不同的基因型別在肺結(jié)核和健康人群中的分布有顯著性差異，其中VDR-Foki基因型可能是肺結(jié)核的易感基因。此外，他還認(rèn)為VDR基因中C/T多態(tài)性位點處的ff基因型與肺結(jié)核發(fā)病有顯著性關(guān)聯(lián)^［13］，可能也是肺結(jié)核的易感基因。陳雪融等^［14］研究認(rèn)為VDR基因中具有Fok1與Taql多態(tài)性，且此兩種多態(tài)性與痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)及抗酸染色之間的關(guān)系，認(rèn)為VDR-ff基因型可能是中國藏族菌陽性肺結(jié)核病人的易感基因型。

其他：甘露糖結(jié)合蛋白（MBP）是由肝臟分泌的鈣離子依賴性凝集素，在宿主的抗感染免疫中發(fā)揮重要的作用。馮福民等^{［15，16］}研究認(rèn)為，總MBP、MBP-52和MBP-54位點G/A突變型等位基因可能與肺結(jié)核發(fā)病有關(guān)；劉瑋等^［17］則研究認(rèn)為，甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）基因多態(tài)性可能與漢族人群肺結(jié)核發(fā)生的易感性相關(guān)；劉相東等^［18］以98例肺結(jié)核患者與65例健康對照者為研究對象，結(jié)論是IL-1B-31是肺結(jié)核病人的易感基因，而IL-1B-511位點各基因型和等位基因頻率在結(jié)核病和對照組中的分布差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示與結(jié)核易感性無關(guān)。

研究基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性，是為了更好地了解宿主遺傳因素對肺結(jié)核發(fā)病的影響及其作用機制。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，人類肺結(jié)核易感性與基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)性，但地域、人種或種族間存在著差異。隨著研究的進一步深入，人們還會揭示更多肺結(jié)核發(fā)生、發(fā)展的易感基因，并逐漸分析出這些基因多態(tài)性與肺結(jié)核的病情輕重、治療效果、耐藥及復(fù)發(fā)頻率的關(guān)系，最終為臨床對結(jié)核病的診斷、治療及進行流行病學(xué)研究服務(wù)。

參考文獻

1 Vasilca V，Oana R，Munteanu D，Zugun F，et al.HLA-A and–B phenotypes associated with tuberculosis in population from north-estorn Romania［J］.Roum Arch Micobiol Immunol，2004，63（3-4）:209-210.

2 劉麗紅，孫晶，施秀琴，等.HLA與結(jié)核病相關(guān)性研究.哈爾濱醫(yī)藥，2001，19（1）:1-2.

3 Ravikumar M，Dheenadhayalar V.Association of HLA-DRB1，DQB1 and DPB1 all eles with pulmonary tuberculosis in South India.Tuber LungDis，1999，79:309-317.

4 Kim HS，Park MH，Song EY，et al.Association of HLA-DR and HLA-DQ gens with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Koreans:preliminary evidence of associations with drug resistance，disease severity，and disease recurrence［J］.Hum Immunol，2005，66（10）:1074-1081.

5 郭淑琴，王立棟，孫宇，等.中國北方漢族結(jié)核病易感性的研究.哈爾濱醫(yī)藥，2000，20（1）:1-2.

6 王敬惠，宋長興，王甦民，等.人類白細(xì)胞抗原DRB1基因與肺結(jié)核的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（5）:302-305.

7 Bikmaeva AR，Sibiriak SV，Valiakhmetova DKH，et al.Polymorphism of the tumor necrosis factor alpha gene in patients with infiltrative tuberculosis and from the Bashkorstan populations［J］.Mol Biol（Mosk），2002，36（5）:784-787.

8 紀(jì)春梅，安雅臣，李軍，等.腫瘤壞死因子α、β基因多態(tài)性與中國北方漢族肺結(jié)核發(fā)病的關(guān)系:1:1病例對照［J］.中國臨床康復(fù)，2006，10（28）:16-19.

9 王春梅，李軍.HLA-Ⅲ類基因多態(tài)性與漢族肺結(jié)核病易感性關(guān)系的研究［J］.哈爾濱醫(yī)藥，1999，19（1）:1-2.

10 Bellamy R，Ruwende C，Corrah T，et al.Variation in the human NRAMP1 gene and human tuberculosis in an African population［J］.N Engl J Med，1998，338:640-644.

11 安雅臣，馮福民，袁聚祥，等.NRAMP1基因INT4和3'UTR位點多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2006，27（1）:37-40.

12 劉瑋，張翠英，田磊，等.中國漢族人群肺結(jié)核易感基因的病例對照研究［J］.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2003，27（6）:409-412.

13 劉瑋，張翠英，吳曉明，等.維生素D受體基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的病例對照研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2003，24（5）:389-392.

14 陳雪融，馮玉麟，唐曉燕，等.維生素D受體基因多態(tài)性對中國藏族肺結(jié)核病人排菌情況的影響［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2006，5（1）:42-45.

15 馮富民，郭梅，劉茜，等.甘露醇結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病關(guān)系的研究［J］.中華流行病學(xué)，2006，27（12）:1082-1085.

16 馮富民，劉茜，郭梅，等.甘露醇結(jié)合蛋白基因突變與肺結(jié)核發(fā)病關(guān)系［J］.中國公共衛(wèi)生，2006，22（11）:1353-1355.

17 劉瑋，張芳，趙秋敏，等.甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的研究［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2006，6（3）:387-389.

18 劉相東，裴鳳艷，申紅，等.IL-1B及-511基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的相關(guān)性研究［J］.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2006，26（8）:710.