阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎早期療效分層評價

摘 要 目的：評價阿德福韋酯（ADV）對不同類型慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效。方法：將62例慢性乙型肝炎患者分別根據血清HBeAg水平、LMV治療經歷、疾病進展程度、谷ALT水平不同，每組均應用阿德福韋酯10mg，1次/日治療。觀察指標：基線及治療12、24、48周血清HBV DNA水平、HBV血清標志物及肝功能變化。結果：核苷類似物初治組與拉米夫定耐藥組HBV DNA應答率差異有統計學意義，12、24、48周分別為54.83%、26.67%（P＜0.05），61.29%、33.33%（P＜0.01），77.42%、46.67%（P＜0.01）。而其他分組間的病毒應答率差異無統計學意義。結論：阿德福韋酯對不同類型慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效確切，抗病毒效果好，但是核苷初治者明顯優于拉米夫定耐藥者。而其他組間對比ADV抗病毒活性相近。

關鍵詞 阿德福韋酯 慢性乙型肝炎 HBV DNA 抗病毒治療

AbstractObjective:To evalution effect of adefovir dipivoxil（ADV） on different typys of chronic Hepatitis B （CHB） Methods:62 Cases of CHB were selected randomly .According to HBeAg condition ，treatment history with lamivudine（LVD），progress of disease，levels of ALT，They were all treated daily dose of ADV 10mg，Evaluation indexes serum HBV DNA，HBV serological markers，and the liver function tests at baselin，week-12，week-24，week-48，with ADV therapy，Results:undetectable serum HBV DNA at week-12，week-24 and in nucleoside-analogue native group were 54.837%，61.29%，77.42% respectively ，which were superior to that in LVD-refractory group （26.67%，33.33%，46.67%），There was no significant difference of virological response to the other groupsConclusion:ADV can suppress HBV DNA rapidly for chronic hepatitis B patients The effect of nucleoside-analogue na？ve group with ADV therapy was superior to that of LVD-refractory group The effect of ADV therapy has no significant difference between the other groups.

Key wordsAdefovir Dipivoxil;Chronic hepatitis B;HBV DNA;Anti-viral therapy

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是世界上最常見的感染性疾病之一，持續的高乙肝病毒載量是慢性乙肝經久不愈的主要原因，全球慢性乙肝患者多達3.6億，我國大約占1.2億之多，極大多數發展成為慢性乙肝病毒感染者，慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復制及肝臟炎性改變，部分患者發展成為肝硬化、肝腹水、甚至肝癌，是主要的疾病死亡原因之一，核苷類似物可以有效地抑制乙肝病毒DNA在體內的復制，從而阻止病情的發展，目前應用廣泛，但對于核苷類似物初治患者，如何選擇抗病毒藥物，耐藥患者如何補救治療，臨床不同類型的乙肝患者如何選擇科學的個體化的治療方案，本文做了一些臨床實踐與總結，供參考。

資料與方法

病例選擇：將我院2005年5月～2010年12月消化科門診及住院收治的共計46例CHB患者作為研究對象，男35例，女11例，平均（37.12±9.18）歲；診斷符合2005年中國《慢性乙型肝炎防治指南》標準，HBsAg持續陽性＞6個月，年齡＞16歲，不限性別臨床需要抗病毒治療者。核苷初治標準：從未接受過核苷類似物治療，拉米夫定耐藥標準：拉米夫定治療＞36周，證實出現YMDD變異和病毒血癥（HBVDNA＞105copies/ml）甚至達到不可測的水平。排除標準：排除其他病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病等。

按HBeAg分組：陽性組36例、陰性組10例；按核苷初治與拉米夫定耐藥分組：前組31例、后組15例；按疾病進展分組：慢性乙肝35例，肝硬化11例；按ALT水平分組：ALT≤2×（ULN）組24例，2×ULN＜ALT≤5×ULN組8例、ALT＞5×ULN組14例；46例患者ALT均值（150.56±161.89）U/L.

46例患者均應用ADV 10mg，1次/日治療，療程≥48周，用藥不間斷，其間輔以保肝、降酶、營養藥物支持治療。

觀察指標：⑴治療前、12周、24周、48周血清DNA水平、乙肝兩對半及肝功能。根據觀察時點HBV DNA水平定義，①完全病毒學應答：HBV DNA＜103copies/ml；②部分病毒學應答：103copies/ml≤HBV DNA＜105copies/ml；③病毒無應答：HBV DNA≥105copies/ml。⑵應用ADV為珠海聯邦制藥生產（國藥準字：H20070123），血清HBV DNA采用實時熒光定量PCR法，采樣全部送四川金域醫學檢驗中心，乙肝兩對半采用化學發光法，肝功能應用我院全自動生化檢測儀（OLYMPUS-AU400）測定。

結 果

病例基線情況：46例患者基線HBV DNA平均值（7.18±1.52）Log10copies/ml;各組別基線HBV DNA差異無統計學意義。

ADV治療12周療效分層評價：ADV治療12周，46例患者的HBV DNA平均值（2.48±1.69）Log10copies/ml，較基線值下降4.70Log10copies/ml，達到完全病毒學應答共21例（45.65%），ADV抗病毒治療12周，病毒學無應答者7例（15.22%）。無應答者無HBeAg陰性組及肝硬化組。其余組中均有病毒無應答者。只有核苷初治組和拉米夫定耐藥組病毒應答率組間統計差異有統計學意義（P＜0.05）；ALT復常總數30例（67.39%），各組內統計差異均無統計學意義P均＞0.05。見表1。

ADV治療24周療效分層評價：治療24周，46例患者的HBV DNA平均值（2.23±1.60）Log10copies/ml；較基線值下降了4.95 Log10copies/ml；達到完全病毒學應答的共24例（52.17%），僅核苷初治組與拉米夫定組差異有統計學意義，其余各組內相比，完全病毒學應答率差異無統計學意義。治療24周后病毒學無應答共2例（5.56%），均為HBeAg陽性患者。ALT復常總數38例（82.61）%，HBeAg陽性組30例（83.33%），HBeAg陰性組8例（80%），核苷初治組24例（77.42%），LMV耐藥組13例（86.67%）；慢性乙肝組30例（85.71%），肝硬化組7例（63.63%）；各組內統計差異均無統計學意義P均＞0.05。治療24周后，HBeAg陽性患者，有5例發生了陰轉，陰轉率（10.87%）。見表2。

ADV治療48周療效分層評價：46例患者的HBV DNA平均值（1.52±2.08）Log10copies/ml；較基線值下降了5.66 Log10copies/ml；達到完全病毒學應答的共31例（67.39%）；僅核苷初治組與拉米夫定耐藥組P＜0.01，其余各組P＞0.05，差異無統計學意義ALT尚未復常的有3例，ALT復常率（93.48%），治療48周后36例患者中E抗原轉陰6例，陰轉率達（13.04%）。見表3。

討 論

長期持續抑制HBV DNA復制，延緩疾病進展為肝硬化、肝腹水、肝細胞癌是抗病毒治療的基本目標。阿德福韋酯就是核苷類似物之一，是活性成份阿德福韋的前體藥物，阿德福韋酯在人體內能快速轉化為阿德福韋；阿德福韋酯既可作為慢性乙肝治療的一線單用藥，又可用于治療拉米夫定耐藥患者，不管是肝功能處在代償期或失代償期，阿德福韋酯均有較顯著的效果。但阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄，有一定的腎毒性，不可盲目加量。阿德福韋酯對不同類型慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效確切，抗病毒效果好，但是核苷初治者明顯優于拉米夫定耐藥者。而HBeAg陽性組與陰性組，慢性乙型肝炎組與肝硬化代償組，不同水平的ALT組間的抗病毒活性相近。值得臨床推廣使用。

參考文獻

1 姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機雙盲、雙模擬對照研究［J］.中華內科雜志，2006，45（1）:891-895.

2 熊英.阿德福韋酯聯合拉米夫定抗病毒治療慢性乙型肝炎32例.世界華人消化雜志，2010，18（18）:1932-1935.

3 盛秋菊，丁洋，竇曉光.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效的早期分層評價.實用藥物與臨床，2010，13（3）.

4 中華醫學會肝病學分會.中華醫學會感染病學分會.慢性乙肝防治指南［J］中華肝病雜志，2005，13（12）:881.

5 Melissa KO，Anna SFL.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B［J］.J Antimicrob Chemother，2006，6（57）:1030-1034.

表1 ADV治療12周病毒學應答分層評價［例（%）］

表2 ADV治療24周病毒學應答分層評價［例（%）］

表3 ADV治療48周病毒學應答分層評價［例（%）］