透明質酸填充注射在醫學美容中的臨床應用和并發癥

隨著現代醫學美容技術和生物材料科學的快速發展，利用注射填充美容的方法使顏面年輕化越來越受到青睞。注射填充美容即將生物材料或人工合成生物材料注射入真皮層或皮下，通過不同的作用機理達到減少皮膚皺褶或塑形的一大類非手術美容方法。美國FDA于1981年首次批準牛膠原用于皮膚填充劑，2003年透明質酸類注射美容產品上市，每年以近25%的速度快速增長，成為僅次于肉毒毒素之后的第二大注射美容產品。在國內，透明質酸類注射美容填充劑的臨床應用和研究還僅處于發展階段，相關的研究文獻還比較少，本文就透明質酸填充注射在醫學美容中的臨床應用和并發癥做一綜述。

1 透明質酸的簡介

透明質酸（Hyaluronic acid、HA）又名玻尿酸，是一種外觀透明的酸性粘多糖。1934年，美國哥倫比亞大學眼科教授Meyer等[1]首先從牛眼玻璃體中分離出該物質并分析其結構。在人體皮膚組織細胞與膠原纖維之間有大量透明質酸維持皮膚的彈性。人類皮膚成熟和老化過程也隨著透明質酸的含量和新陳代謝而變化。透明質酸也廣泛地存在于其他脊椎動物，無論來源如何，其化學組成及結構均相同[2]。透明質酸具有極強的吸水能力，可以吸取自身體積1000倍的水分，形成一種有彈性的基質填充在組織的空隙內。透明質酸在組織內是等容降解，一個分子降解后，剩余的分子可以吸收更多的水，維持總體積不變。臨床上表現為直到最后一個分子被降解吸收前，充填部位的容積一直能夠維持95%以上[3]。透明質酸酶可以降解透明質酸，如果注射過多，可以使用透明質酸酶很快地消除 [4]。正是由于透明質酸填充劑的諸多優點，使其取代了膠原類填充產品，成為最常用、最理想的皮膚填充材料。

在美國市場上通過FDA批準用于整形美容的透明質酸類皮膚填充劑已達9種，主要有三個品牌：瑞典Q-Med公司的瑞藍（Restylane）、美國Allergan公司的喬雅登（Juvderm）和美國基因酶公司出品的海蘭（Hylaform）。2008年12月國家SFDA批準了瑞典Q-Med公司的透明質酸類皮膚填充劑瑞藍，適用于鼻唇紋的修復治療。2009年10月國家SFDA批準了北京愛美客生物科技有限公司的醫用羥丙基甲基纖維素一透明質酸鈉溶液，其商品名為EME(逸美)。不同產品的特性及使用技術上有些許的差異。

普通的透明質酸在體內1～2天就會代謝成CO2和水。作為皮膚填充劑使用時，采用交聯的方法以延緩其降解的速度延長療效。交聯技術可以增大透明質酸顆粒的大小，顆粒越大，則降解的速度就越慢 [5]。它們維持效果約6～9 個月，部分產品的療效可維持1～2年。其作用效果持續時間主要取決于底物的交聯程度，同時它也跟注射填充的部位不同和個人體質差異有關，例如用于口唇填充時，其療效所能維持的時間就比其他面部部位要短一些。

2 透明質酸在醫學美容中的應用

近10年來，透明質酸作為皮膚填充劑廣泛應用于醫學美容領域。注入真皮下可使皮下組織直接容積增大，起到“墊”的作用；同時還可以吸收周圍組織的水分，以達到擴張體積的作用，使松弛、凹陷的皮膚重新飽滿起來。這種注射療法已經廣泛地應用于修復與老化相關的皮膚皺褶和一些先天或后天疾病引起的凹陷或瘢痕。

2.1填充皺紋：透明質酸注射于真皮層，可以有效地解決多種皺紋，尤其適用于靜態紋。如眉間紋、魚尾紋、淚溝和鼻唇溝等。1998年，Michael Olenius[7]首次報道了皮膚填充劑Restylane用于唇部、皺紋和皺褶治療的臨床研究報道。對113例共285個治療部位，包括眉間紋、鼻唇紋、嘴角皺紋進行了臨床研究。研究結果表明：接受注射治療后2周，醫生和受試者有效滿意度都能達到98%，1年后醫生和受試者的有效滿意度評價分別為66%和57%。2007年，王勝偉等[7]報道了2005年3～10月間的27例患者（48個部位）的臨床有效性和安全性研究，術后1、3、6個月鼻唇溝皺褶改善明顯，治療6個月后效果依然明顯，起效率100%。聯合應用肉毒桿菌可以減少降眉肌和皺眉肌的運動，不僅可以協同加強透明質酸治療的療效，還延長了療效持續時間。聯合應用的療效優于分別單獨使用[8]。在治療下瞼、淚溝等血管豐富部位時，填充材料注入血管內的風險增大，所以這些區域表淺皺紋的應用仍存在著一些爭議。眉間和眼周皺紋的注射劑量一般在0.25～0.5ml，鼻唇溝填充大約需要0.5～2ml。

2.2 填充唇部：嘴唇會隨著年齡的老化而萎縮，嘴角也會因老化而出現下垂的現象。因此，口周是另一個常見進行充填注射治療的部位。將透明質酸填充材料注入到唇部，通過增加皮下組織的容積來支撐起凹陷的嘴唇，改變口唇的形態，使唇部達到飽滿、提升口角的效果。如果患者的降口角肌活動過度，也可以通過聯合A型肉毒毒素注射來加強和鞏固提升口角的效果。通常1～2ml的劑量就可以達到較理想的豐唇效果，矯正下頜前溝和木偶紋大約需要2～3ml的填充材料。

2.3填充臉部：通過面部填充來彌補皮下脂肪和肌肉等不足，改善面部輪廓，例如：頰部凹陷、面部左右不對稱、顴弓下方凹陷、顳部平坦、太陽穴顯著凹陷或臉部輪廓過于平坦、缺乏立體感等，為面部塑造理想外形。

2.4隆鼻：通過向鼻子的皮下組織填充透明質酸，可以達到提高鼻梁、修復鼻尖等效果，改善不佳的鼻外形，適用于低鼻、鞍鼻、波浪鼻、鼻尖低垂、鼻根低平等。還可以用于治療鼻部整形術后效果不佳的患者，對局部區域進行的修整，避免了行鼻部二次整形手術的風險。相對于隆鼻整形術而言，填充物注射進入后可手工擠壓塑形至最佳狀態，效果比較自然，治療風險小、患者承受的痛苦少，填充的劑量約0.5～1ml。

2.5填充凹痕： 注射透明質酸不僅可以增加皮下組織的容積，還可以刺激膠原合成。注射填充技術越來越多地應用于一些痤瘡及水痘等疾病引起的凹陷性瘢痕、外傷、感染、手術造成的皮膚萎縮性瘢痕，以及先天性等因素引起的軟組織萎縮。PerHede'n[9]用透明質酸對46例皮膚凹陷患者進行治療，1、3、6、9、12個月時醫師的滿意率分別為 87%、85%、69%、75%、52%，受試者滿意率分別為81%、80%、69%、70%和57%。

2.6 隆胸和提臀：近期興起采用注射充填豐胸和提臀。用較大粒子的透明質酸真皮填充劑注射入女性的胸部或者臀部，使乳房或者臀部變得豐滿。此法有創口小，對身體的影響輕，治療后手感真實等優點，但是有部分學者認為有影響乳腺癌診斷的可能[10]。

2.7 脂肪萎縮：面部脂肪萎縮是艾滋病患者抗病毒治療中常見的副作用，以顳部和眶下區域凹陷最為明顯。Skeie等[11]為20名患者皮膚深層大量注射透明質酸，并進行了3年隨訪觀察，統計表明受試者的平均總表皮厚度從(6±1) mm增加至(12±1) mm，應答率(總表皮厚度＞0 mm)為70%，患者感覺面部外觀得到了明顯改善。這一結果表明大顆粒透明質酸可作為面部脂肪萎縮艾滋病患者的一種長效和耐受良好的皮膚填充劑。

3 不良反應和防治

近10年來，在透明質酸臨床治療效果得到醫患雙方一致認可的同時，其應用過程出現的并發癥以及防治問題也日益引起大家的注意，例如：局部的紅、腫及疼痛、局部血腫甚至感染、患者的焦慮及異物感、纖維化及肉芽組織的形成等。雖然其中有些并發癥的發生幾率不高，但是對患者造成的心理和身體的影響卻是不可忽視的，甚至可能產生醫療糾紛。這些并發癥一部分可能與產品的純度有關 [12]，也有部分是由于操作技術方面的缺陷造成的。

3.1近期的不良反應

3.1.1 術后不適和皮膚色澤的變化：注射治療后數天內有輕度疼痛、局部腫脹、瘙癢和瘀斑。大部分的癥狀在治療后1～3天出現，在2周內癥狀自然消失。2011年，Gaurav Bharti [13]針對透明質酸注射報道了2000～2010年的回顧性研究，最常見的癥狀發生率依次為：腫脹77%，紅斑60%，疼痛21%，瘀斑16%，但這些癥狀是輕微、溫和的，一般在7天內自行消失。2007年，王勝偉、呂長勝等[7]報道了Restylane在中國的27例（48個部位）臨床研究報道，注射部位輕度疼痛79.2%，發紅75%，腫脹54.2%，小硬結29.6%，輕度瘙癢12.5%。李吉民[14]報道128例接受Restylane注射治療的患者中有69%術后出現紅斑，43%出現腫脹，紅斑2～4h自行消失，腫脹2～3天消失。這些并發癥可以通過下列措施而減少：①熟練和提高精準的注射技術；②適當加用局麻藥物或選擇含有利多卡因的透明質酸類填充劑；③治療前后冷敷；④術前2周避免服用抗凝和擴張血管的藥物等。

3.1.2 過敏反應：一般認為，透明質酸誘發過敏反應的概率十分低，不需要先做皮膚的敏感測試。Lupton [15]報道了注射透明質酸后皮膚敏感發生率很低；50%的過敏反應在3周內消退，無全身過敏反應發生。他認為透明質酸是一種非常有用和安全的填充材料。但是，對于疑似可能發生過敏反應的患者，仍建議注射前做皮膚測試。如果注射后出現紅斑、丘疹等皮疹、瘙癢等過敏癥狀，可口服抗組胺藥或糖皮質激素。一般3～7天內癥狀可得到有效控制。隨著透明質酸填充劑制作工藝的發展，產品進一步提純后，過敏反應的發生率也會隨之下降。

3.1.3組織壞死或失明：組織壞死或失明是透明質酸填充注射治療最嚴重的并發癥。目前發生壞死的機制尚不清楚，一般認為有兩種可能：①填充劑誤注入血管或針尖損傷到血管、導致血管的栓塞；②由于填充劑量過大，擠壓血管導致血液循環障礙，組織血供不良引起壞死。組織壞死的臨床表現是注射后出現急性疼痛，隨即局部皮膚可見錯綜的網狀青斑，突發性皮膚水皰、血皰、潰瘍，乃至全層皮膚粘膜或肌肉壞死。最易發生在眉間和鼻尖、鼻翼處。王昕[16]報道用透明質酸注射填充鼻唇溝后導致鼻翼壞死1例。一旦填充劑進入面部動脈內，它可能流入眼部或頸動脈，導致視網膜動脈栓塞或腦栓塞，產生中風和失明。Glaich[17]曾報道眉間注射透明質酸填充物后引起失明的病例，所以醫師進行注射治療時必須仔細、謹慎，進針后必須回抽以確定注射針沒有損傷及血管。其次注射填充材料時針頭一定要邊回退，邊注射。還有，作為注射醫師必須熟知注射區域的解剖結構和血管分布。一旦出現血管堵塞或組織壞死征象時，需立刻進行處理。局部熱敷、保溫、注射透明質酸酶等。

3.1.4 口唇皰疹：人群中約近40%的人都曾感染過單純皰疹病毒[18]。在這類人群患者中，注射行為可能激活了潛伏在體內的皰疹病毒。報告中有4%的患者在接受豐唇治療后出現了類皰疹狀反應，這種反應可能是臨床單純皰疹病毒感染所致。2011年，Alexis[19]報道過此種不良反應的病例，所有的操作必須無菌進行，近期有皰疹感染史的患者接受口周注射時，可用阿昔洛韋或伐昔洛韋預防病毒的復發。出現皰疹狀反應的治療方法是外用阿昔洛韋軟膏，水皰過大時可抽吸水皰。必要時可口服伐昔洛韋3～7天。

3.1.5矯正不足或矯往過度：矯正不足或矯正過度往往是臨床經驗不足的醫師操作時最容易出現的并發癥。由于患者經濟條件的限制、操作醫師對填充劑量的估計不足、注射位置過深，都可能造成矯正的效果不理想。有部分病例，醫生要向患者充分說明，需經多次注射填充才能達到理想效果。矯正過度是因局部填充的量過多，可吸出部分填充劑或應用透明質酸酶。透明質酸酶可以有效地降解注入的透明質酸，修正透明質酸的填充效果，注射后30min即可起作用[20]。

3.2遠期不良反應

3.2.1 延遲的色素沉著：透明質酸與膠原不同，它具有潤滑性，注射過程中容易出血，所以注射透明質酸后可能出現明顯的瘀斑，進入真皮的透明質酸有誘捕血細胞的作用，注射透明質酸附近的皮膚可能出現朱紅色、藍色斑塊、持久性紅斑、痤瘡狀損害和瘀斑后的色素沉著，這種色素沉著可能會維持一段時間[21]。

3.2.2增生性瘢痕：瘢痕增生僅易發生于非洲和亞洲有瘢痕體質的患者，透明質酸填充劑的化學組成及結構與人體內的透明質酸十分相似，同時它又可以被人體分解和吸收，所以出現增生性瘢痕的幾率很少。

3.2.3 免疫性反應和肉芽腫：透明質酸填充注射后出現免疫反應和肉芽腫的比較罕見，大約在0.6%左右[22]。一項透明質酸的動物實驗研究顯示：交聯透明質酸填充劑有潛在的免疫性反應 [23]，目前發生免疫反應或肉芽腫的機制尚不清楚。此外，透明質酸填充劑含有很少量的雜質蛋白以及交聯透明質酸的降解產物交聯劑分子，可能導致炎癥反應或免疫反應。Gottfried[24]對使用Restylane的4320病例回顧性研究報告顯示：免疫性反應發生率在0.8%，這些肉芽腫以囊性的最為多見，發生在注射后2～11個月，持續2～10個月，部分患者在1年內未經治療而消退。治療方法同瘢痕疙瘩一樣，局部注射皮質類固醇激素。如注射治療無效時，可手術切除，但通常這些肉芽腫與正常組織邊界不清而且容易復發[25]。

3.2.4注射物放置的位置不合適或游走移位：這些不良反應往往由于操作技術不佳導致的，其次注射前要與患者進行充分地溝通，避免患者對治療的期望值過高。在鼻部等區域注射時，可用非注射手按捏塑形，使其分布均勻、輪廓柔和，同時可防止填充物擴散或游走。告知患者注意避免術后填充部位的碰撞或熱敷。

3.3全身反應：目前尚無沒有全身副反應的報告。

綜上，透明質酸填充劑是一種相對安全、功能多樣、療效肯定的、較理想的充填劑，也是目前用來矯正皮膚皺褶和輪廓不佳的首選充填劑。只有嚴格掌握好適應證和禁忌證、熟練和精準的注射技術、良好的醫患配合及術后護理，透明質酸填充劑在醫學美容方面應用的前景才能更廣闊。

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[收稿日期]2012-02-02 [修回日期]2012-03-13

編輯/李陽利