遺傳性皮膚松弛癥的研究進展

皮膚松弛癥（Cutis Laxa）又稱泛發性皮膚松垂（generalized dermatochalasis）、原發性彈性組織?。╬rimary elastolysis），系皮膚彈力纖維先天性發育缺陷引起的以皮膚松弛下垂為特征的疾病[1]。皮膚松弛表現以面部最為顯著，患者常有眼瞼、面頰、頸部松弛和下垂而呈現典型的“獵犬”臉[2-3]。 皮膚松弛癥的遺傳模式和臨床表現具有多樣性，可分為常染色體顯性遺傳型、常染色體隱性遺傳型及X連鎖隱性遺傳型。遺傳性皮膚松弛癥通常在出生時或嬰兒期發病，起初為水腫性改變，以后水腫處皮膚逐漸出現松弛的皺褶，癥狀逐漸加重，使患者呈現過早衰老的外觀。由于缺乏彈性，皮膚提捏后不能短時間內回復至原狀。該病的主要治療方法是整形外科手術治療，早期進行整形手術治療不但能改善患者的外觀和功能，對患者心理健康更有積極的作用[4]。近年來，隨著對該病認識的不斷深入，本文將皮膚松弛癥相關的研究進展綜述如下。

1 遺傳性皮膚松弛癥的分類與臨床表現

1.1常染色體顯性遺傳皮膚松弛癥：常染色體顯性遺傳性皮膚松弛癥病情通常較輕，病變主要累及皮膚，以典型的面部改變及全身性的皮膚松弛形成皺褶為特征，有時可伴有胃腸道憩室、疝氣或盆腔臟器脫垂。其罕見的并發癥有肺動脈狹窄、主動脈及大動脈擴張、支氣管擴張和肺氣腫[7-9]。根據過多的皮膚皺褶以及松弛多余的皮膚?？勺龀鲈缙谠\斷。大多數常染色體顯性遺傳型皮膚松弛癥患者與ELN基因突變有關。ELN基因突變導致突變的彈性蛋白合成、分泌并參與構成彈性基質，通過改變彈性纖維的結構致病[9-11]。也有學者報道了Fibulin5基因(FBLN5)突變導致的常染色體顯性遺傳性皮膚松弛癥[12]。

1.2 常染色體隱性遺傳皮膚松弛癥：常染色體隱性遺傳皮膚松弛癥患者的受累器官及嚴重性呈現高度異質性[13]。許多種具有典型表現的類型被學者所描述過，但最常見類型為Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥、Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥(皮膚松弛癥伴發育延遲、畸形小頭和骨骼異常)和Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥(又稱De Barsy綜合征)。

1.2.1 Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥：Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥是一類特殊的、伴有典型重度肺氣腫和致死性血管病變的疾病。常見系統受累包括肺不張、肺氣腫、胃腸道及泌尿生殖系統憩室和血管異常（動脈瘤、纖維肌性動脈發育不良和狹窄）[14]。還可伴有顱骨異常、囟門閉合延遲、關節松弛、臀部錯位、腹股溝疝，但較少見。已經有學者在一些重型及致死型檢測出fibulin-5(FBLN5) 及fibulin-4(FBLN4、EFEMP2)基因突變，但大多數患者的遺傳學病因仍然是未知的[15-17]。

1.2.2 Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥：Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥是一類伴有發育延遲、智力缺陷和骨骼異常的綜合征。其典型的表現是泛發性皮膚多余松弛形成皺褶，但面部皮膚癥狀較輕。其特征性改變是持續性寬囟門、隆起的額部、輕度尖顱、翻轉的“V”型眉毛、向下傾斜的瞼裂和齲齒，并常有宮內發育遲緩、臀部錯位、雞胸、脊柱側凸、腹股溝疝和扁平足[13- 14]。Kornak、 Hucthagowder等[18-19]發現Ⅱ型常染色體隱形遺傳皮膚松弛癥由編碼V-ATPase亞基的ATP6V0A2基因突變導致，而V-ATPase缺陷可通過異常的N-連接和O-連接的糖基化導致多系統代謝性疾病。最近，Guernsey[20]、Reversade[21]在部分Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥患者中檢測出PYCR1基因突變， PYCR1突變可導致線粒體功能改變及結締組織老化，進而造成該類患者早衰的表現。

1.2.3 Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥：Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥又稱De Barsy綜合征[22]，以頭發稀少、角膜異常、宮內發育遲緩和皮膚松弛癥等早衰外觀為特征?；颊叱錾鷷r皮膚薄、半透明、多皺褶和無彈性并伴有明顯可見的靜脈。眼睛特征性變化為角膜鮑氏膜彈性纖維降解導致角膜混濁。大部分患者同時有神經及骨骼系統的異常[23]，包括認知、語言功能受損、 髖關節脫位、關節活動度大、脊柱側彎和足部畸形。許多De Barsy綜合征患者與Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥有重疊的特征，然而肌張力障礙和進行性的角膜異常高度提示De Barsy綜合征的診斷[23]，其病理機制和遺傳背景尚不明確。最近Reversade[21]與Lin[24]報道部分DeBarsy綜合征患者與PYCR1基因突變有關。

1.3 X連鎖隱性遺傳性皮膚松弛癥：X連鎖隱性遺傳性皮膚松弛癥又稱枕角綜合征（OHS）[22]。此型患者在出生時即有特殊的表現，除了廣泛的皮膚松弛，患者還具有典型的面容，包括長人中、鷹鉤鼻、高前額、瘦臉和寬大的囟門。系統受累包括慢性腹瀉、吸收不良、先天性腎積水、尿道膀胱憩室。骨骼異常包括較囟門寬大和晚閉、雞胸、髖外翻、管狀骨過短、骨盆外生骨疣、脊柱后凸及扁平椎。其診斷性體征是枕骨大孔兩側角狀外生骨疣。心血管系統癥狀，包括直立性低血壓、頸動脈迂曲及皮膚瘀血也可出現[25]。X連鎖隱性遺傳性皮膚松弛癥與門克斯病是由編碼銅轉運體的等位基因ATP7A基因突變所導致的疾病。重度的ATP7A突變導致門克斯病，而較輕度的ATP7A基因突變則導致枕角綜合征[25-26]。

2 遺傳性皮膚松弛癥的診斷及鑒別診斷

皮膚松弛癥主要通過臨床表現作出診斷，但需要通過組織病理學檢查確診。在彈性纖維染色中，各種類型的皮膚松弛癥都顯示真皮各層彈性纖維數量減少，剩余的彈性纖維破碎并呈不規則的直徑、長度和方向分布。膠原纖維一般是正常的[2， 4， 6]。超微結構的研究顯示在看似正常的微纖維框架中沉積著不正常的球狀或無定形電子致密彈性蛋白[27-28]。

該病需要與其他表現為皮膚過度伸展但傷口愈合較差和瘢痕明顯的疾病相鑒別。主要包括Ehlers-Danlos綜合征(皮膚彈性過度)和彈性纖維性假黃瘤[29]，皮膚活檢有助于鑒別診斷。Ehlers-Danlos綜合征有較大組織的脆性和出血傾向，在張力區有形成增生性瘢痕及血管瘤樣腫物的傾向?；顧z顯示正常的彈性纖維和雜亂無章的膠原纖維。彈性纖維性假黃瘤患者往往表現出胃腸道和泌尿道出血，皮膚活檢標本顯示彈性蛋白和膠原蛋白均有降解[4]。

3 遺傳性皮膚松弛癥的整形外科治療與預后

皮膚松弛癥患者常以面部老化為主訴就診于整形外科。本病無特效的藥物治療，氨苯砜可以控制早期水腫但不能阻止該病的進展。皮膚松弛癥患者傷口愈合良好、瘢痕形成及凝血功能正常，因此沒有嚴重心血管異常的患者具有良好的整形手術指征[3]。整形外科治療包括瞼成形術、面頸部除皺術、眥成形術、頸部上提術和耳垂縮小術等。手術通常可以獲得初步滿意的結果，可改善早衰的外觀并減輕上、下瞼下垂和多余皮膚皺褶等造成的視力受損、干眼和慢性刺激等相關癥狀[3-4，29]。但手術并不能阻止皮膚松弛的再次復發，應當進行患者教育并告知患者要獲得滿意的效果需進行反復手術。除皺術通常為最先行的手術，Nahas[29]認為行初次除皺術時應當提緊SMAS筋膜，提緊SMAS筋膜有助于上提固定松弛的皮膚組織。后期反復的除皺術時通常不需要再次提緊SMAS筋膜，因為SMAS可以持久地保持其位置，只有皮膚及皮下組織需要反復拉緊。Tamura[30]報道了應用肉毒毒素注射治療早期皮膚松弛癥患者衰老的外觀，他認為肉毒素注射除皺術可以作為輕度皮膚松弛癥及不愿接受手術治療患者的保守治療方法。還需要考慮的是手術時機，如果發病年齡較早并進行性發展，學齡前進行有效的手術治療可有利于患者的心理健康和社會適應力[3，29]。對于存在系統并發癥的患者，手術的決定還受手術耐受力、麻醉風險和生命預后等因素影響。該病預后取決于遺傳類型，顯性遺傳型主要為皮膚損害，預后較好，該類患者壽命一般正常。而隱性遺傳性多伴心血管系統損害，受累者常于兒童期死亡。許多學者認為隨著患者年齡增加及身體生長，皮膚松弛進展會逐漸減輕，面部外觀趨于穩定[2，29]。

4 小結

目前部分患者的發病機制已在基因水平取得重大進展，然而大部分患者的發病機制還不明確。期待其病因學研究進一步突破性進展，這對于皮膚松弛癥的臨床診斷及治療具有重要意義。皮膚松弛癥患者具有良好的手術指征，早期行整形外科治療不僅能改善患者早衰的外觀，對于其更有著重要的心理和社會學意義。

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[收稿日期]2012-01-09 [修回日期]2012-03-15

編輯/李陽利