經皮微針藥物導入的研究進展及其在美容整形外科中的應用

自從上世紀90年代末Herry等[1]首次報道了將實心硅微針陣列芯片用于藥物經皮釋放的研究以來，經皮微針藥物導入的研究就沒有停止過，并取得了較大進展，出現了像實心微針、中空微針、金屬微針、硅微針、聚合物微針等一系列微針，導入的藥物從剛開始的小分子藥物及高親脂性藥物到目前的大分子藥物、蛋白質、混懸液，甚至是微粒體[2-3]，經皮藥物導入的效率和劑量也有了較大的提高，取得了與皮下注射相當的療效。本文就經皮微針藥物導入的研究進展及其在整形外科中的應用現狀做一綜述。

1 皮膚組織的結構特點及其作用

皮膚從外至內分為二層：表皮層及真皮層，其中表皮的角質層厚約10～20μm，是一層死組織，沒有血管和神經，但卻是藥物經皮吸收的控釋層；角質層下的表皮其他各層厚約50～100μm，含有少量活細胞及神經，不含血管；表皮深處的真皮層中含有大量的活細胞、神經及毛細血管網。皮膚特別是角質層對藥物透皮吸收的屏障作用，使大多數藥物，即便是劑量低、療效高的一些藥物，透皮滲透速度和劑量常難以滿足治療的需要，成為開發透皮給藥制劑的重大障礙[4]。如何克服這一障礙，是開發透皮給藥方法研究的重點，經皮微針藥物導入的研究應運而生。

2 微針藥物導入及其作用機制

2.1 微針藥物導入：皮膚滾針，是一種帶軸的微針陣列裝置，可以在皮膚上人為打孔，暫時打破皮膚角質層的屏障作用，使治療藥物通過皮膚滾針針孔進入皮膚組織內被吸收，發揮療效。微針的針長長短不一，但均能夠刺穿皮膚的角質層屏障，產生孔隙來增加藥物的滲入，藥物通過微針孔隙滲入皮膚真皮層的毛細血管網，隨血液循環直達治療靶位，能夠達到足量、快速的給藥目的，大大減少了藥物的劑量和提高了藥物的療效[5-6]，擺脫了藥物口服經胃腸道吸收和靜脈或肌肉注射后經肝臟的代謝效應。由于微針細而尖，一般的穿刺深度僅在角質層及真皮上層，未接觸到神經末梢，減少了對機體組織的損傷程度，不產生痛覺，出血少，因此，微針藥物導入是無痛給藥方式[7]。

2.2 微針透皮給藥機理：通過微針，在一個很小的面積上，同時覆蓋數百根微針針孔，建立了大量的皮膚微細通道，允許藥物通過角質層屏障而實現皮下組織對藥物的滲透吸收[8]。藥物經微針針孔滲透吸收的有效性已經被很好地證實，如Park等[9]研究表明，通過皮膚滾針在人和豬的尸體皮膚上穿孔，乙酰水楊酸通過針孔滲透的劑量是未經皮膚滾針處理過的皮膚劑量的1～2數量級別，并且以微針為基礎的藥物滲透，針孔至少在48h后仍是有活性的[10]。2011年，Weldon等[11]報道，靠在角質層穿孔加強藥物的經皮滲透能夠很好地改善藥物的導入率。但是，皮膚不是影響微針藥物滲透的唯一因素，藥物分子構成和微孔的關閉率對于這種途徑藥物滲透也是一個重要因素[12]。因此，有關微針透皮給藥機理仍需要進一步深入研究。

3 微針的分類及其特點

用于經皮給藥的微針陣列按照制作材料有很多種分類，比如有玻璃、硅、金屬、復合物材料微針等，按照針心情況可以分為兩大類型：實心針和中空針，各種不同類型的微針在經皮藥物導入方面各有其特點。

3.1按照制作材料分類

3.1.1硅微針：硅在微針的制作方面應用廣泛，目前的硅微針有貼劑、復合硅微針、實心硅微針及中空硅微針，但硅材料昂貴的價格、硅針較弱的強度以及其與機體組織的生物相容性問題等阻礙了硅微針的應用推廣[6，13]，不過硅微針巨大的發展潛力仍受到人們的青睞。

3.1.2 金屬微針：金屬微針特別是鋼材質微針，不管是在價格還是在材質韌性及微針強度上，都有著比硅微針較好的實用性及推廣性。另一方面，金屬微針在制作工藝，如微針的長度和密度上，沒有硅微針復雜；在臨床使用過程中，金屬微針特有的韌性及強度，出現斷針現象的幾率比硅微針以及現在研究熱門的復合材料微針要小的多。

3.1.3 聚合物微針：最近幾年聚合物微針引起了人們相當大的興趣，可分為可吸收聚合物微針及不可吸收聚合物微針，目前應用較多，技術比較成熟，用于制作聚合物微針的材料相當多，有聚乙烯、聚丙醇及甲基丙烯酸等材料。優點是在生物相容性以及韌性方面令人滿意，例如：聚合物微針能夠經受大的剪切力和橫向彎曲力而不破碎，這主要得力于聚合物微針的粘彈力；聚合物微針容易大量制作，在價格方面更易讓人接受。這些特點使其成為制作微針的理想材料。但是也存在不足，如:它們的低強度和硬度，在制作過程中有機溶劑的使用和殘余可能對人體是有害的，在制作過程中必須使有機溶劑降低到一個可以接受的水平[14]。最近幾種不使用生物有機溶劑的改良制作生物材料的方法，已經被提出，相信隨著現代制造工藝的提高以及新的復合材料的不斷發展，聚合物微針也在不斷改進，其應用推廣前景明朗，具有較好的應用價值。

3.2按照針心情況分類

3.2.1實心微針：實心微針，顧名思義其針心是實心的，它可在皮膚上產生微型通道，增加藥物對皮膚的滲透性，表面還可以通過負載藥物達到透皮給藥的目的，可用于轉運藥物、蛋白質以及多肽等[15]。自從Henry等[6]首次報道將實心硅微針陣列應用于經皮給藥并取得較好的結果以后，微針貼劑、實心微針陣列、實心滾針等促進透皮給藥的技術不斷出現，在大分子藥物、微粒體、甚至是混懸液等經皮給藥方面打破了傳統上只能經皮給予親脂性及小分子藥物的限制。皮膚貼劑是一種很好的皮膚給藥裝置，能提供一個直達目標、持續、可控的延長給藥時間的方法，能減少患者的疼痛感，不需要護士的幫助，是一個治療某些疾病較為理想的藥物導入方法。但經皮給藥的藥物必須遵循以下三種特性：低分子量（＜500Da），高親脂性和不多于毫克級別的劑量。微針貼劑相比于化學/脂質加強子貼劑，在小分子、大分子藥物、甚至是微粒給藥方面均能夠提供驚人的增強效率，不需要外部的能量或者復雜的系統，目前已有硅、金屬及聚合物材料等幾種微針貼劑用于臨床[6]。為了增加微針的安全性，可生物降解的聚合物微針成為微針發展的另一個方向。可吸收聚合物微針具有很好的生物相容性，且可生物降解，制作較易，成本較低，加上高新分子生物材料的層出不窮，將會具有很好的研究和應用前景。如Lee等[7]闡述將人類生長激素包裝在一個600μm長可吸收微針裝置中，這種可吸收微針由羥甲基纖維素及海藻糖組成，在室內溫度和濕度下，25個月內還可以保持活性，當把微針片插入無毛小鼠皮膚內，微針可完全被吸收，小鼠能夠很好地容忍微針的吸收過程，生長激素的藥代動力學和傳統的皮下注射相似。這項研究揭示，可吸收微針片，能夠導入生長激素和其他的生物制劑，以一種溫和、能夠自我釋放、沒有劇烈炎癥反應及生物制劑浪費的方式發揮作用。

3.2.2 中空微針：空心微針，顧名思義其針心是空心的，它一般采用微注射的方式給藥。雖然目前已經制造出很多不同種類的空心微針，但與實心微針相比，其在經皮給藥系統中的應用卻是不多見的，主要受限于制作材料的選擇及制作工藝的復雜性。但是，空心微針微裝置經皮導藥的高效性使其應用前景逐漸明朗化。

4 影響實心微針療效的因素研究

Gomaa等[16]用測量滲透水分丟失的方法來探討不同長度和密度的聚合物微針對皮膚屏障的作用模式，得出的結論是微針的刺入引起了皮膚最初的屏障功能下降，在皮膚上形成微通道陣列，微針移除后，通道因為皮膚的彈性隨后收縮，是一個較慢的不完全恢復的狀態；不同長度的微針對藥物的滲透均起到促進作用，如600μm長的微針比400μm長的微針更能夠引起皮膚屏障的紊亂，而1000μm長的微針卻引起較小的皮膚屏障紊亂，他們解釋這種現象產生的原因是由于皮膚組織對針孔的壓迫作用不同造成；增加微針陣列上微針的密度，能夠抑制皮膚局部屏障因組織彈性引起的恢復。Yan等[17]研究報道用不同長度（從100μm到1100μm）和不同密度（從400根/cm2到11900根/cm2）的實心硅微針穿刺尸體皮膚的表皮，通過測量皮膚的電阻和阿昔洛韋的導入量認為，長度較長的微針陣列（長度＞600μm）在刺穿皮膚形成孔洞和加強藥物流量方面更有效，如果擁有更低密度（每平方厘米＜2000根）并且有足夠長度（＞600μm）的微針在加強藥物導入方面更有效，阿昔洛韋的導入量和皮膚相對應的電阻呈線性關聯。另外，用該實驗中的微針穿刺豚鼠皮膚，對比處理前后豚鼠經表皮水分丟失(TEWL)值，較長長度且較低密度的微針陣列，能更有效地增加經表皮水分的丟失量，TEWL值在微針處理后24h內恢復到基線水平。Stan等[18]通過測定TEWL值來測定微針針孔存在時間的長短，研究證實實心鋼微針聯合應用Solaraze硅膠，延長了微針針孔的存在時間達7天，而且沒有觀察到皮膚的形態學改變。研究揭示，Solaraze硅膠中含有3%的雙氯酚鈉，雙氯酚酸是一種非特異性的環氧化酶抑制劑，能夠延長孔洞的關閉時間，說明微針針孔的關閉受應用材料成分的影響。從以上研究可以看出，實心微針的療效受到微針長度、密度及應用方式等因素的影響，值得進一步深入研究。

5 空心微針研究現狀

2011年，3M公司設計了一個聚合物中空微針經皮給藥系統裝置(hMTS)，該裝置由中空微針陣列、貼片、玻璃貯藥套管及彈簧壓力裝置組成，構成了一個可以貼服于皮膚上的微針貼片，可以將貯藥套管內的藥物經彈簧壓力裝置導入到皮下。該系統被用于人工飼養的豬皮膚上，來驗證導入包括小分子的鹽和蛋白質的情況，結果顯示經該裝置導入的這幾種物質與注射器注射幾乎沒有差別，最后他們得出結論，該設置能夠提供快速的，可以導入300～1500μl的小分子鹽、蛋白質和不能通過被動經皮滲透的化合物[19]。Wijaya等[20]報道了玻璃中空微針在刺入皮膚的過程中，微針針尖的幾何形狀、插入的深度、微泵輸注壓力以及皮膚中的透明質酸酶對中空微針藥物導入效率的影響，研究發現，在不同的皮膚層次，不同的輸注壓力及透明質酸酶對中空微針藥物導入的效率是不同的：在微針以1080μm全部刺入皮膚時，硫氰酸鹽液體以15～96μl/h的速率擴散，微針每5min退出180μm，在微針刺入皮膚180μm時，擴散速率達到了326μl/h，如同時應用透明質酸酶，擴散速率可以達到驚人的1130μl/h，是微針全部刺入皮膚時速率的11.6倍。他們解釋這種現象的出現是由于皮膚的密度阻力不同造成的，微針的幾何形狀、輸注壓力的變化及刺入深度的變化可以克服皮膚的密度阻力，增加輸注的速率。Kabseog和Jeong-Bong[21]用金屬制作了一個中空微針導藥系統裝置，該裝置包含一個10×10的微針陣列和一個貯藥壺，通過一個微型導管連接，給貯藥壺加壓可以將壺內的液體從中空微針的針孔內導出，他們通過染色的無離子水在體外實驗，當壓力在6.897～68.97KPa壓力的范圍內，通過針孔輸出的無離子水的量是與壓力成線性關系的，并且測定結果顯示，當壓力為6.897KPa時針孔的液體流速是0.69μl/s。硅材料中空微針也被用于藥物導入系統。Ashraf等[22]用硅材料制作了一種中空微針經皮給藥系統用于治療心血管疾病，這種裝置主要由5×5微針陣列、貯藥壺、流速傳感器和血壓傳感器四個模塊組成，其中微針長度在200μm，針孔內徑為60μm，外徑為150μm，當外部施予貯藥壺壓力時，貯藥壺內的降壓藥就通過針孔注入皮下發揮作用，此時血壓傳感器密切監測著血壓，當血壓降到正常值時，血壓傳感器就發出一個反饋信號到壓力傳感器上，阻止壓力裝置繼續施壓，壓力傳感器就停止施壓，貯藥壺內的藥物就停止輸注，組成一個電信號通路。他們研究的一個重要方面就是通過作用于微針針尖表面的壓力，來測定針孔的流速，他們發現，當作用于針尖表面的壓力為100kPa時，流速達到最大，為1050μl/min，在20～100kPa時，流速幾乎與作用于針尖部的壓力成正比。

6 微針在美容整形外科的應用現狀

目前，微針用于美容比較常見，但還較少用于整形外科。用于美容的微針，長度一般都很短，100～300μm，刺入皮膚較淺，藥物導入時無痛或僅有輕微的疼痛，患者可以耐受。整形外科所用的微針一般比較長，500～3000μm，藥物導入時患者可有明顯疼痛，甚至難以忍受，一般在局麻或者全麻下應用。近2年來，我科使用蘇州秀諾光電科技有限公司生產的皮膚滾針，針長為1000～3000μm，瘢痕內導入曲安奈德注射液治療增生性瘢痕，取得了較好療效，認為皮膚滾針瘢痕內導入曲安奈德注射液為藥物治療大面積增生性瘢痕提供了新方法。此外，我們選擇表淺瘢痕等適合磨削的患者，在瘢痕表面磨削后，用皮膚滾針導入表皮生長因子及重組人酸性成纖維細胞生長因子，發現其有較好的促進創面愈合的作用。這雖然是初步的經驗，但我們相信微針在整形外科的應用也將會日益廣泛。

7 小結

微針經皮藥物導入是克服皮膚角質層對藥物透皮吸收屏障作用的良好方法，是開發透皮給藥方法研究的重點，也是提高皮膚創面藥物吸收的重要手段。目前其制作材料和應用方式較多，療效已經初步得到認可，具有顯著的優點，對一些慢性需要持久用藥的疾病如糖尿病、高血壓等有著不可估量的應用價值，但在美容整形外科的應用還剛剛起步，相信隨著其制作工藝、作用機制和應用范圍和應用方法研究的進一步深入，必將促進美容整形專業的發展。

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[收稿日期]2012-01-19 [修回日期]2012-03-03

編輯/李陽利