我國梅毒治療及梅毒耐藥現(xiàn)況

摘 要 近年來，我國梅毒發(fā)病率增長迅速，而有效治療梅毒對切斷傳染源、防止梅毒傳播和控制其發(fā)病率至關(guān)重要。注射用青霉素是各期梅毒的首選治療藥物；對青霉素過敏患者的替代治療藥物包括頭孢曲松、多西環(huán)素、四環(huán)素、紅霉素和阿奇霉素等。我國報道梅毒蒼白螺旋體多對阿奇霉素耐藥，臨床醫(yī)生必須密切關(guān)注耐藥的發(fā)生并慎用此藥。

關(guān)鍵詞 梅毒 治療 梅毒蒼白螺旋體耐藥

中圖分類號：R759.1; R978.4 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533(2012)01-0008-03

Current status of syphilis treatment and drug resistance in China

Lu Hai-kong，Zhou Ping-yu*

（STD Institute，Shanghai Skin Disease Hospital，Shanghai，200050）

Abstract Syphilis has been rapidly increasing in China in recent years. The effective treatment is the key element to the control of syphilis. Penicillin has remained to be the recommended therapy for all stage syphilis，the alternative treatment regimen includes ceftriaxone，doxycycline，tetracycline，erythromycin and azithromycin for those who are allergic to penicillin. It would be reasonable not to recommend azithromycin as an alternative therapy for treatment of syphilis in China before the surveillance of macrolide resistance in Treponema pallidum is done.

Key words syphilis；treatment；drug resistance

梅毒是由梅毒蒼白螺旋體（Treponema pallidum）引起的一種慢性、系統(tǒng)性性傳播疾病，曾在世界范圍內(nèi)威脅人們的健康和生命。盡管青霉素的出現(xiàn)對治療梅毒產(chǎn)生了劃時代的影響，使梅毒的發(fā)病率大幅下降，但卻不能使其絕跡。近年來，梅毒在我國的發(fā)病率迅速攀升：1993年每10萬人的梅毒發(fā)病數(shù)不足0.2例，而2005年每10萬人中僅一期和二期梅毒發(fā)病數(shù)就已達(dá)到5.7例[1]。2010年由《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊出的中國地區(qū)不到1 h就增加1例先天性梅毒的報道[2]以及梅毒蒼白螺旋體感染會使艾滋病毒經(jīng)性傳播的危險性增加2～5倍的事實更使我國的梅毒防控面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[3]。

1 梅毒治療現(xiàn)況

1.1 青霉素是各期梅毒的首選治療藥物

已知有效治療梅毒對切斷傳染源、防止梅毒的傳播以及控制其發(fā)病率至關(guān)重要，故選擇最有效的梅毒治療藥物對遏制梅毒的流行具有十分現(xiàn)實的意義。目前，注射用青霉素仍是各期梅毒的首選治療藥物。其中，對成人早期梅毒的治療，我國推薦使用普魯卡因青霉素肌內(nèi)注射80萬U/d、連續(xù)15 d或芐星青霉素每周1次臀部肌內(nèi)注射240萬U、共2次；對成人晚期梅毒、不能確定病期的潛伏梅毒和二期復(fù)發(fā)梅毒的治療方案是芐星青霉素每周1次肌內(nèi)注射240萬U、共3次或普魯卡因青霉素肌內(nèi)注射80萬U/d、連續(xù)20 d，也可考慮停藥2周后再給予第2個療程治療。青霉素用于神經(jīng)梅毒的治療劑量為水劑青霉素G 1 800萬～2 400萬U/d靜脈滴注（每4小時1次300萬～400萬U）、連續(xù)10～14 d，必要時繼以芐星青霉素每周肌內(nèi)注射240萬U、共3次；也可予普魯卡因青霉素1次肌內(nèi)注射240萬U，同時每日4次、每次口服丙磺舒0.5 g共10～14 d，必要時繼以芐星青霉素每周肌內(nèi)注射240萬U、共3次。

1.2 青霉素過敏者和短缺時的替代治療藥物

由于青霉素過敏可威脅生命，故我國要求在注射青霉素之前都須先進行過敏原檢測試驗（皮試），而由各種原因?qū)е碌姆钦嬲嗝顾仄ぴ囘^敏患者（如皮試液中的雜質(zhì)、患者患有皮膚劃痕癥等）在臨床上并不少見，使得青霉素治療梅毒不能被最廣泛地使用。真正對青霉素過敏的患者，使用青霉素脫敏療法在我國目前尚不現(xiàn)實。此外，口服青霉素因治療梅毒的療效不穩(wěn)定，所以不推薦用于臨床。用于治療梅毒的青霉素必須采用注射給藥的缺點限制了其在缺乏注射條件下的使用，加之各種原因?qū)е碌哪承┣嗝顾刂苿┒倘钡纫蛩兀藗冮L期以來一直在尋找使用簡便且易為患者接受的梅毒治療替代藥物。目前，已獲臨床使用的梅毒治療替代藥物包括頭孢曲松、多西環(huán)素、四環(huán)素、紅霉素和阿奇霉素等，其中除頭孢曲松為肌內(nèi)注射外，余均為口服藥物。在對青霉素不過敏的情況下，頭孢曲松可作為梅毒治療替代藥物：用于早期梅毒的治療方案是每日1次肌內(nèi)注射250～500 mg、連續(xù)10 d，但用于晚期梅毒還沒有明確的治療方案；用于神經(jīng)梅毒的治療方案是每日肌內(nèi)注射或靜脈注射2 g、連續(xù)10～14 d。

對青霉素過敏的早期梅毒患者的替代治療藥物通常選用多西環(huán)素（每日2次、每次100 mg共15 d）或四環(huán)素（每日4次、每次500 mg共15 d）、或紅霉素（每日4次、每次500 mg共15 d）。上述藥物用于晚期梅毒治療的劑量和劑型相同，但療程應(yīng)延長至30 d。四環(huán)素類藥物也被用于治療神經(jīng)梅毒，方案與治療晚期梅毒時一致。但四環(huán)素類藥物、包括多西環(huán)素和四環(huán)素因不良反應(yīng)明顯，不能用于孕婦、胎傳嬰兒和兒童梅毒的治療。

阿奇霉素是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與紅霉素相似的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有半衰期長（68 h）、血藥濃度高、組織穿透性好等特點，且對某些革蘭陰性菌也有強力的抗菌作用[4，5]。動物實驗研究顯示，在由新西蘭家兔建立的梅毒硬下疳模型中，阿奇霉素的療效與芐星青霉素或紅霉素相當(dāng)，僅在梅毒暗視野檢查轉(zhuǎn)陰方面比芐星青霉素組平均晚1 d[6]。阿奇霉素作為替代治療藥物用于預(yù)防梅毒和治療早期梅毒的療效已得到一些臨床研究的支持。加拿大的一項研究表明，1997-1999年期間曾對溫哥華地區(qū)的4 384例梅毒高危人群使用阿奇霉素1.8 g單劑量口服方法預(yù)防梅毒感染，結(jié)果成功地降低了當(dāng)?shù)氐拿范景l(fā)病率[7]。在烏干達(dá)Rakai試驗中，阿奇霉素1 g單劑量口服用作高危人群預(yù)防藥物之一雖然沒能降低當(dāng)?shù)氐陌滩《靖腥韭剩摻M20個月后的梅毒感染率（5.6％）卻明顯低于對照組（6.8％）[8]。在治療梅毒方面，Verdon等[9]于1994年最早將阿奇霉素用于治療早期梅毒：他們用阿奇霉素每日1次500 mg、連續(xù)10 d治療一期和二期梅毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13例患者中有11例治愈。1996年，Mashkilleyson等[10]分別使用阿奇霉素每日1次500 mg、連續(xù)10 d及阿奇霉素隔天1次500 mg、連續(xù)1l d方案治療梅毒，結(jié)果觀察到阿奇霉素組在臨床癥狀的消除和抗體滴度的下降方面均比芐星青霉素和紅霉素組更快，且隨訪4年沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒及其它內(nèi)臟梅毒。這些研究顯示阿奇霉素治療早期梅毒有效，但并沒有確立其單劑治療的優(yōu)勢。直到2002年，Hook等[11]進行了阿奇霉素500 mg單劑量及阿奇霉素500 mg雙劑量（隔周服用）與芐星青霉素對照治療早期梅毒的隨機臨床試驗并發(fā)現(xiàn)阿奇霉素此兩劑量方案的療效均與芐星青霉素相當(dāng)，才確立阿奇霉素單劑量口服方案在梅毒治療中的地位。此后，阿奇霉素被逐漸廣泛用于治療早期梅毒，我國也有許多使用阿奇霉素成功治療梅毒的報道。最近在非洲完成的隨機、對照臨床研究表明，阿奇霉素2 g單劑量口服治療早期（包括早期潛伏）梅毒的療效與芐星青霉素肌內(nèi)注射240萬U相當(dāng)，隨訪9個月后的兩組治愈率分別為97.7%和95%，且艾滋病毒感染狀態(tài)并不影響治療效果（對艾滋病毒感染者的治愈率兩組分別為96%和93.5%）[12]。阿奇霉素單劑量口服易為患者接受，在預(yù)防和治療早期和潛伏梅毒方面顯示具有良好的效價比，成為迄今唯一一個能夠單劑量口服治療早期梅毒的抗生素。2008年，英國的梅毒治療指南已推薦使用阿奇霉素2 g單劑量口服治療早期梅毒。

2 梅毒蒼白螺旋體的耐藥現(xiàn)況

隨著阿奇霉素的廣泛應(yīng)用，梅毒的耐藥性問題漸趨突出。2002年，首先在美國舊金山的男-男性行為者中發(fā)現(xiàn)了梅毒蒼白螺旋體對阿奇霉素的耐藥現(xiàn)象，使該市對阿奇霉素耐藥梅毒病例的患病率從2000年的0上升到2004年的56%[13]。此后，在英國、加拿大等國也發(fā)現(xiàn)了梅毒蒼白螺旋體對阿奇霉素耐藥的情況。筆者在2007年曾報道5例孕婦早期梅毒患者在用阿奇霉素治療后生產(chǎn)出胎傳梅毒兒[14]；2010年又報道132例早期梅毒患者用阿奇霉素治療失敗，再次強調(diào)了阿奇霉素治療早期梅毒的風(fēng)險[15]。有關(guān)研究顯示，梅毒蒼白螺旋體23S rRNA基因突變是導(dǎo)致其對阿奇霉素耐藥的原因[16]。美國西雅圖地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，耐藥菌株不完全相同，以前用過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的個體更易發(fā)生對其耐藥，提示抗生素的選擇性壓力增加了耐藥性的產(chǎn)生[17]。筆者對上海地區(qū)2007-2009年收集到的梅毒蒼白螺旋體耐藥基因進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了23S rRNA基因突變，證實上海地區(qū)梅毒蒼白螺旋體對阿奇霉素的耐藥率高達(dá)95%。考慮到阿奇霉素是治療衣原體感染的首選用藥，筆者又對上海地區(qū)性病患者應(yīng)用阿奇霉素的情況作了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)性病患者使用阿奇霉素的比例較其他人群高，從而推測上海地區(qū)梅毒蒼白螺旋體對阿奇霉素的耐藥可能也與抗生素的選擇性壓力增加有關(guān)。基于上海地區(qū)梅毒蒼白螺旋體對阿奇霉素的耐藥情況，建議不使用阿奇霉素治療梅毒。

參考文獻

[1]Chen ZQ，Zhang GC，Gong XD，et al. Syphilis in China：results of a national surveillance programme［J］．Lancet，2007，369(9556)：132-138.

[2]Joseph DT，Chen XS，Rosanna WP. Syphilis and social upheaval in China［J］．N Engl J Med，2010，362(18)：1658-1661.

[3]Sellati TJ，Wilkinson DA，Sheffield JS，et al. Virulent Treponema pallidum，lipoprotein，and synthetic lipopeptides induce CCR5 on human monocytes and enhance their susceptibility to infection by human immunodeficiency virus type 1［J］．J Infect Dis，2000，181(1)：283-293.

[4]Girard AE，Girard D，English AR，et al. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62，993)，a new macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution［J］．Antimicrob Agents Chemother，1987，31(12)：1948-1954.

[5]Foulds G，Shepard RM，Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues［J］．J Antimicrob Chemother，1990，25(Suppl A)：73-82.

[6]Lukehart SA，F(xiàn)ohn MJ，Baker-Zander SA．Eficacy of azithromycin for therapy of active syphilis in the rabbit model ［J］．J Antimicrob Chemother，1990，25(Suppl A)：91-99．

[7]Rekart ML，Patrick DM，Chakraborty B，et al．Targeted mass treatment for syphilis with oral azithromycin［J］．Lancet，2003，361(9354)：313-314．

[8]Wawer MJ，Sewankambo NK，Serwadda D，et al. Control of sexually transmitted diseases for AIDS prevention in Uganda：a randomised community trial［J］．Lancet，1999，353(9152)：525-535．

[9]Verdon MS，Handsfield HH，Johnson RB. Pilot study of azithromycin for treatment of primary and secondary syphilis［J］．Clin Infect Dis，1994，19(3)：486-488.

[10]Mashkilleyson AL，Gomberg MA，Mashkilleyson N，et al. Treatment of syphilis with azithromycin［J］．Int J STD AIDS，1996，7(Suppl 1)：l3-l5．

[11]Hook EW 3rd，Martin DH，Stephens J，et al. A randomized，comparative pilot study of azithromycin versus benzathine penicillin G for treatment of early syphilis［J］．Sex Transm Dis，2002，29(8)：486-490.

[12]Riedner G，Rusizoka M，Todd J，et al. Single-dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis［J］．N Engl J Med，2005，353(12)：1236-1244.

[13]Mitchell SJ，Engelman J，Kent CK，et al. Azithromycin-resistant syphilis infection：San Francisco，California，2000-2004［J］．Clin Infect Dis，2006，42(3)：337-345.

[14]Zhou P，Qian Y，Xu J，et al. Occurrence of congenital syphilis after maternal treatment with azithromycin during pregnancy［J］．Sex Transm Dis，2007，34(7)：472-474.

[15]Zhou P，Li K，Lu H，et al. Azithromycin treatment failure among primary and secondary syphilis patients in Shanghai［J］．Sex Transm Dis，2010，37(11)：726-729.

[16]Lukehart SA，Godornes C，Molini BJ，et al. Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United States and Ireland［J］．N Engl J Med，2004，351(2)：154-158.

[17]Marra CM，Colina AP，Godornes C，et al. Antibiotic selection may contribute to increases in macrolide-resistant Treponema pallidum［J］．J Infect Dis，2006，194(12)：1771-1773.

（收稿日期：2011-08-04）