淋球菌和衣原體對抗菌藥物的耐藥現況

摘 要 淋球菌和沙眼衣原體的耐藥在臨床多見。淋球菌的耐藥不僅可以通過染色體和質粒介導，還可以通過主動外排系統中的基因突變引起多重可傳遞耐藥，且耐藥基因也可通過轉化、接合等方式在淋球菌間傳遞。大觀霉素和頭孢曲松是我國治療淋病的首選用藥，不再推薦環丙沙星等氟喹諾酮類藥物治療淋病。沙眼衣原體為細胞內寄生菌，相對不易從其它病原體獲得耐藥基因，對抗生素耐藥的機理與特性至今不明，但臨床報道耐藥多見。我國對沙眼衣原體感染的推薦治療藥物為阿奇霉素和多西環素，替代治療藥物包括紅霉素和氧氟沙星等。

關鍵詞 淋球菌 沙眼衣原體 耐藥

中圖分類號：R759.2; R518.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)01-0011-03

Drug resistance on Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis

Gong Wei-ming，Zhou Ping-yu*

（STD Institute，Shanghai Skin Disease Hospital，Shanghai，200050）

Abstract Drug resistance on Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis is common clinically. The former can be encoded not only by chromosome and plasmid，but also by mutant gene in active efflux system causing multiple transferable resistances. Resistance genes can transfer among Neisseria gonorrhoeae by transformation，conjugation or other mechanisms. Spectinomycin and ceftriaxone are the first choice for the treatment of gonorrhoeae in China. Chlamydia trachomatis is an intracellular parasitic bacterium and is relatively not easier to obtain resistance genes from other pathogens. The mechanism and characteristics of drug resistance of Chlamydia trachomatis are still unknown，though clinical reports on drug resistance are not rare. Azithromycin and doxycycline are recommended for treatment of non-gonococcal urethritis，cervicitis. The alternative treatment regimen includes erythromycin and ofloxacin.

Key words Neisseria gonorrhoeae；Chlamydia trachomatis；drug resistance

淋球菌（Neisseria gonorrhoeae）、沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）可分別引起性傳播疾病中的淋病和非淋菌性尿道炎、宮頸炎。隨著抗菌藥物的廣泛應用，涉及淋球菌、沙眼衣原體耐藥的報道越來越多，對耐藥株感染的治療隨之成為性病治療的重點。

1 淋球菌耐藥

淋球菌是性傳播疾病中最常見的病原體之一，常引起淋菌性尿道宮頸炎、結膜炎、盆腔炎以及口咽部和肛門直腸的淋球菌感染或播散性淋病，對抗生素的耐藥日益嚴重。目前，大觀霉素和頭孢曲松是我國治療淋病的首選用藥[1]。盡管耐大觀霉素的淋球菌比例低于1％，但研究顯示淋球菌對頭孢曲松的敏感率降低加快[2]。2000年和2002年，在美國的夏威夷和加利福尼亞州首先發現了對氟喹諾酮類藥物耐藥的淋球菌株；2004年，由于對氟喹諾酮類藥物耐藥的淋球菌株在美國男-男性行為者中高度流行，美國CDC不再推薦氟喹諾酮類藥物用于這一人群。2007年，鑒于對氟喹諾酮類藥物耐藥的淋球菌株在異性戀和男-男同性戀中的廣泛流行，頭孢菌素類藥物被推薦用于該人群的治療[3]。我國2005年對淋球菌耐藥的監測資料表明，質粒介導的高度耐青霉素淋球菌和耐四環素淋球菌的總陽性率分別達37.7%和28.1%，染色體介導的耐氟喹諾酮類藥物淋球菌的陽性率高達96％[2]。鑒于淋球菌對氟喹諾酮類藥物的普遍耐藥和高耐藥率，我國2007年1月新頒布的《性傳播疾病臨床診療指南》已不再推薦使用環丙沙星等氟喹諾酮類藥物治療淋病。

已知淋球菌耐藥主要分為染色體介導的耐藥和質粒介導的耐藥，其中染色體介導的耐藥不產β-內酰胺酶，主要因染色體上的多位點選擇性突變所致。淋球菌對常用抗生素的耐藥率及耐藥機制不同，對青霉素耐藥的主要機制為產β-內酰胺酶；對四環素耐藥的主要機制為細胞膜對藥物的通透性降低；對大環內酯類藥物和大觀霉素耐藥的主要機制為作用靶位的改變；對氟喹諾酮類藥物耐藥的主要機制為gyrA和parC基因的突變；對第三代頭孢菌素類藥物敏感性降低或耐藥的機制尚未明確，但與penB、penA等基因密切相關。淋球菌還可通過主動外排系統中多重可傳遞耐藥系統的基因突變而導致多重耐藥。淋球菌的耐藥基因會經轉化、接合等方式在淋球菌間傳遞。因此，密切監測淋球菌分離株對藥物的敏感性并在臨床上強調規范治療對防止淋球菌耐藥菌株的播散和傳播十分重要。

2 沙眼衣原體耐藥

在女性中，沙眼衣原體可引起非淋菌性尿道宮頸炎，表現為宮頸口溢黏液膿性分泌物，如侵犯其它組織還可引起結膜炎、盆腔炎以及口咽部和肛門直腸的衣原體感染等；在男性中，非淋菌性尿道炎常表現為晨起尿道口有分泌物或尿道糊口現象。盡管我國沙眼衣原體對抗生素臨床耐藥的報道不少見，但真正的基于基礎研究的論文很少。

體外實驗表明，沙眼衣原體具有同其它細菌一樣的突變機制。美國曾從治療失敗的患者中分離出3株對多種抗生素耐藥的衣原體株，對四環素、紅霉素、磺胺類藥物和克林霉素等均耐藥[4]。以色列2001年報道，44％的臨床衣原體分離株對多西環素或四環素的敏感性有不同程度的下降[5]。體外研究已篩選出對喹諾酮類和利福霉素類藥物耐藥的衣原體變異株[6]，其中對喹諾酮類藥物耐藥主要由gyrA的耐喹諾酮類藥物決定區（quinolone-resistance determining region）突變所致[7]。最近，國外已有一些報道稱發現了耐四環素的沙眼衣原體株，但該耐藥株占臨床分離株的比例不到1%。Lenart等[8]曾分離到2株耐四環素的衣原體株R19與R27，兩株在四環素4 μg/ml時仍能存活。不過，此時包涵體的形態已經發生改變，一旦四環素撤除，網狀體又會恢復正常并可增殖傳代。此外，亦見因對多西環素、阿奇霉素和氧氟沙星耐藥的多重耐藥性沙眼衣原體所致臨床治療失敗的報道。我國對廣州地區沙眼衣原體耐藥傾向的研究顯示，1997-2005年間分離的沙眼衣原體株對幾種常用抗菌藥物的體外敏感性均有不同程度降低，尤其是左氧氟沙星的MIC90、MBC90升高較快，而司帕沙星和莫西沙星的抑菌和殺菌濃度低、有較強的抗沙眼衣原體活性，可能與當時這兩藥物尚未在臨床上廣泛使用有關[9]。

衣原體對抗菌藥物耐藥的機理與特性至今尚未被完全闡明，但一些耐藥菌株確可導致治療失效。在衣原體耐藥株中，對四環素類藥物耐藥最為普遍，而對喹諾酮類藥物耐藥的部分機制已經明確，但耐藥是否會引起治療無效尚無結論。除喹諾酮類和四環素類藥物外，衣原體對大環內酯類藥物的耐藥報道相對較少。在我國性病治療指南中，對沙眼衣原體感染的推薦治療藥物一般為阿奇霉素和多西環素，替代治療藥物包括紅霉素和氧氟沙星等[1]。盡管體外藥敏試驗均顯示這些藥物有抑制或殺死衣原體的活性，但臨床上要達到高度有效地治療衣原體感染仍很困難。近年有研究發現，女性陰道拭子洗脫液中沙眼衣原體的載量明顯高于男性尿液標本，在以推薦劑量的阿奇霉素或多西環素治療時，無性行為女性患者的治療失敗率為8％（22/289例），而隨訪時沙眼衣原體陽性、治療后無性行為的57例男性患者中無一治療失敗。因此，有學者提出沙眼衣原體載量高的女性發生治療失敗的危險性增加，目前推行的阿奇霉素1 g頓服或多西環素7 d療法對某些女性患者來說可能治療劑量不足[10]。

總之，臨床上對衣原體感染的治療還存在不少問題，如體外藥敏試驗結果與臨床治療療效的不一致性、耐藥趨勢的評判、最佳治療策略的選擇、新藥和疫苗的開發等，均有待進一步研究。

參考文獻

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（收稿日期：2011-08-04）