貝伐珠單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的證據(jù)

中圖分類號(hào)：R734.1；R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)01-0021-04

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，含鉑兩藥方案化療是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，且化療藥物對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效已進(jìn)入平臺(tái)期[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)開(kāi)發(fā)出的靶向治療藥物，如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼和厄洛替尼等，這類藥物具有靶向性和非細(xì)胞毒性的的特點(diǎn)，且已有證據(jù)顯示能夠顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存。貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，它與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（human vascular endothelial growth factor，VEGF）高親和力結(jié)合，通過(guò)抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[1]。該藥于2004年由美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，成為首個(gè)用于臨床的靶向VEGF藥物。作為第一個(gè)在全球獲準(zhǔn)上市的抗血管生成的單抗藥物，目前在全球市場(chǎng)貝伐珠單抗已先后獲批用于晚期結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤等，使用患者已超過(guò)50萬(wàn)例。在晚期非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且耐受性好。其與化療聯(lián)合已成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一。本文將貝伐珠單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌中的一線治療進(jìn)展作一綜述。

1 一線聯(lián)合化療

臨床前研究模型顯示，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療用于不同腫瘤均可獲益[2～4]。在皮下人肺癌的動(dòng)物模型（Calu-6 細(xì)胞系）中，抗VEGF藥物 與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)其生物學(xué)活性較任何一種單劑的活性顯著增加。1998 年，Genentech 公司啟動(dòng)了一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)（研究AVF0757g），以評(píng)估貝伐珠單抗用于新診斷的IIIb/IV 期或復(fù)發(fā)性NSCLC 患者的療效[5]。在本研究中，99例患者被隨機(jī)分配至貝伐珠單抗7.5 mg/kg（n=32）或15 mg/kg（n=35）+卡鉑（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）每3周治療組或單獨(dú)卡鉑和紫杉醇治療組（n=32）。患者持續(xù)治療到疾病進(jìn)展或者治療期滿1 年（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。這是一項(xiàng)開(kāi)放性的臨床試驗(yàn)，對(duì)照組（不含貝伐珠單抗組）患者在疾病進(jìn)展后可以交叉接受高劑量的貝伐珠單抗治療。主要研究終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）和緩解率。在貝伐珠單抗15 mg/kg（Bv15）組中，緩解率和總生存期（OS）均高于對(duì)照組（單獨(dú)化療組），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，所有組患者的中位生存期均高于III 期臨床試驗(yàn)中卡鉑和紫杉醇中位生存期的8 個(gè)月。對(duì)照組中位總生存期出乎意料地長(zhǎng)（14.9個(gè)月），部分原因可能是59%的患者交叉接受了Bv15 治療所致。在7.5 mg/kg q3w 貝伐珠單抗組中，由于入選的以鱗狀細(xì)胞癌為主的IV 期NSCLC患者百分比較高，從而可能導(dǎo)致療效較差（11.6個(gè)月）。安全性結(jié)果顯示，6 例患者（9%）發(fā)生了咯血事件，4 例具有致命性。其中5 例發(fā)生在Bv7.5組。在多因素分析中，除貝伐珠單抗治療之外，只有鱗狀細(xì)胞癌（4/6 的病例）被確定為風(fēng)險(xiǎn)因子。該結(jié)果導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞組織學(xué)亞型的肺癌患者將排除在臨床試驗(yàn)之外。

基于AVF0757g研究的結(jié)果，ECOG于2001年在878例晚期或復(fù)發(fā)性IIIB/IV期NSCLC患者中啟動(dòng)了一項(xiàng)隨機(jī)II/III期臨床研究（研究E4599）[6]。該研究將鱗狀細(xì)胞癌患者排除在外。納入的患者被隨機(jī)分配接受200 mg/m2紫杉醇和卡鉑（AUC=6）的單獨(dú)化療和化療+貝伐珠單抗（15 mg/kg q3w）。在6個(gè)周期治療后，貝伐珠單抗+化療組患者繼續(xù)接受單藥貝伐珠單抗治療，直至確認(rèn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性。主要終點(diǎn)為OS。研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組總生存期OS（12.3比10.3個(gè)月）在臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有顯著的延長(zhǎng)，亞組分析腺癌患者的生存期14.2個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期和緩解率與對(duì)照組相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗有關(guān)的主要顯著風(fēng)險(xiǎn)是≥3級(jí)出血事件增多（4.4%比對(duì)照組的1.1%）。在前56例Bv15+PCb治療的患者發(fā)生致命性咯血事件后，隨后將肉眼可見(jiàn)的既往咯血患者剔除于本研究外。最常見(jiàn)的不良事件來(lái)源于肺，但也出現(xiàn)了其它≥3級(jí)出血事件，包括胃腸道出血（1.2%）、CNS出血（0.7%）和鼻衄（0.7%）。一項(xiàng)回顧性分析考察可能預(yù)測(cè)早發(fā)性重度肺出血的臨床和影像學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因子包括：病灶位置、是否存在空洞形成、腫瘤大小、血管受累、是否存在支氣管內(nèi)病灶、胸腔內(nèi)病灶的數(shù)量。在貝伐珠單抗治療組中，其它高發(fā)性≥3級(jí)非出血性事件還包括血栓栓塞、高血壓和蛋白尿。

總的來(lái)說(shuō)，貝伐珠單抗+卡鉑和紫杉醇方案具有良好的耐受性，在ECOG 4599的研究中，所有非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受貝伐珠單抗治療的中位生存期為12.3個(gè)月，亞組分析則顯示，腺癌患者的生存期更進(jìn)一步達(dá)到了14.2個(gè)月，為之前所有臨床研究中最長(zhǎng)的生存獲益。2006 年10 月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑化療方案用于晚期非鱗型NSCLC 的一線治療。

在歐洲進(jìn)行的BO17704 （AVAIL試驗(yàn)）III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)了貝伐珠單抗與不同含鉑二藥化療（順鉑和吉西他濱）聯(lián)合應(yīng)用于IIIb/IV 期NSCLC 患者的臨床療效[7]。在本研究中，患者被隨機(jī)分配接受順鉑80 mg/m2 和吉西他濱1 250 mg/m2（最多6 個(gè)周期）+貝伐珠單抗7.5 mg/kg（n=345）及15 mg/kg （n=351）或安慰劑（n=347）每3 周的治療，直到疾病進(jìn)展為止。應(yīng)當(dāng)指出的是，本研究沒(méi)有足夠的把握證實(shí)兩種劑量的貝伐珠單抗之間存在療效差異。對(duì)主要終點(diǎn)PFS 進(jìn)行的最終分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗（Bv7.5 或Bv15）+順鉑/吉西他濱（CG）化療可以使PFS 得到具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在添加貝伐珠單抗治療后，客觀緩解率（ORR）也得到了改善。但是，在Bv7.5 + CG 組與Bv15 + CG 組中，OS 的HR 分別為0.93（95%CI，0.78～1.11）和1.03 （95%CI，0.86～1.23）。出現(xiàn)這種情況的原因仍不清楚，但其可能與研究執(zhí)行期間迅速采取后續(xù)活性藥物治療有關(guān)。這使得OS 分析存在一種不受控制的因素。當(dāng)貝伐珠單抗與CG 化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其安全性特征與根據(jù)各組成成分已知的毒性預(yù)測(cè)的結(jié)果一樣。在比較兩個(gè)劑量的貝伐珠單抗時(shí)，結(jié)果表明15 mg/kg q3w 組中高血壓、咯血、鼻衄、深靜脈血栓形成和頭痛的發(fā)生率均高于7.5 mg/kg q3w 組。

MO19390（SAiL）研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、非安慰劑對(duì)照的國(guó)際臨床試驗(yàn)[8]，本研究是為了獲得更廣泛的患者人群的額外安全性和療效數(shù)據(jù)。根據(jù)研究者的決定，貝伐珠單抗每3 周（7.5 mg/kg q3w 和15 mg/kg q3w 均可使用）與NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物（按照批準(zhǔn)的國(guó)家處方信息使用）聯(lián)合應(yīng)用。但是，在中國(guó)特殊的方案修正案則建議只可以將Bv15 與PCb 聯(lián)合應(yīng)用。共入選了2 252 例患者[意向治療（ITT）人群2 212例患者]，他們來(lái)自39 個(gè)國(guó)家，包括來(lái)自中國(guó)大陸的201 例患者。

中國(guó)患者與整個(gè)研究人群的安全性結(jié)果基本相似。在這兩類人群中，不良事件（AE） 的發(fā)生率相似，但中國(guó)人亞群中嚴(yán)重不良事件（SAE） 發(fā)生率和因AE 而退出試驗(yàn)率較低。至于特定不良事件，在中國(guó)人亞群中，動(dòng)脈和（或）靜脈血栓栓塞的發(fā)生率與整個(gè)SAiL 研究人群相似或更低。另一方面，在中國(guó)人亞組中，≥ 3 級(jí)蛋白尿的發(fā)生率則較高（中國(guó)人群8.6%比整個(gè)人群3.1%）。療效結(jié)果證實(shí)了貝伐珠單抗治療在腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP） 和OS 結(jié)果方面的獲益均超過(guò)了其它早期臨床試驗(yàn)的獲益。在整個(gè)研究人群與中國(guó)人亞組中，中位PFS 分別為7.8 個(gè)月與8.8 個(gè)月，中位OS 持續(xù)時(shí)間分別為14.6 個(gè)月與18.5 個(gè)月。

目前，貝伐珠單抗已成為非鱗非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。多項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)目前在一線含鉑化療結(jié)束后，繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的方案可使患者獲得最長(zhǎng)的生存獲益。但是，接受貝伐珠單抗維持治療是否會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，一直未有研究加以證實(shí)。在大型IV期臨床研究SAiL的2 212例患者中，共有880例患者由于各種原因未接受貝伐珠單抗維持治療，1 332例患者接受了維持治療。第35屆ESMO年會(huì)公布了該研究中接受貝伐珠單抗維持治療患者的安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果印證了延長(zhǎng)貝伐珠單抗的應(yīng)用時(shí)間，并不增加患者的安全性負(fù)擔(dān)。

在第35屆ESMO年會(huì)上，Brahmer等報(bào)告了大型觀察性隊(duì)列研究（ARIES）組織學(xué)分類的亞組分析結(jié)果。該研究在更接近真實(shí)臨床情況的大規(guī)模人群中進(jìn)一步驗(yàn)證了聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的療效和安全性。 腺癌與非腺癌患者的療效進(jìn)行直接對(duì)比的結(jié)果也再次提示，貝伐珠單抗在腺癌患者中的療效優(yōu)勢(shì)更加明顯。兩組患者的OS在未校正前P值已達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），而根據(jù)基線預(yù)后因子校正后的P值為0.058，處于臨界狀態(tài)。雖然最終的療效差異仍需要進(jìn)一步的證實(shí)，但無(wú)論如何，該研究再次證實(shí)貝伐珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中獨(dú)特的治療地位與良好的療效獲益的既成事實(shí)。

眾所周知，在所有的研究中，Meta分析在循證醫(yī)學(xué)中的證據(jù)等級(jí)最高，其結(jié)果的解讀也最為可靠。第35屆ESMO年會(huì)公布了由Soria等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的Meta分析結(jié)果。該項(xiàng)研究涵蓋了目前貝伐珠單抗所有較重要的II/III期臨床試驗(yàn)，共納入了2 194例患者，其中1 876例已出現(xiàn)疾病進(jìn)展，1 563例已死亡。生存期作為評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中腫瘤患者是否存在臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)已成共識(shí)。在此項(xiàng)研究中，與單用化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.90，P=0.03。而在PFS方面，接受貝伐珠單抗治療的患者其疾病進(jìn)展時(shí)間亦獲得明顯的延長(zhǎng)，HR＝0.72，P＜0.001。而且7.5 mg/kg組與15 mg/kg組兩者之間療效上并無(wú)差異。在安全性方面，聯(lián)合貝伐珠單抗的治療雖可增加蛋白尿、高血壓、出血事件、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，但總體安全可控。Meta分析結(jié)果再次證實(shí)，以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療可使晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者獲得明顯的生存獲益，并顯著延長(zhǎng)患者的疾病緩解時(shí)間，且安全性可預(yù)期。

ECOG 4599研究紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗治療6個(gè)周期后以貝伐單抗作為維持治療使得FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于一線治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。最近培美曲塞作為非鱗非小細(xì)胞肺癌維持治療藥物已證實(shí)其生存獲益。因此，ECOG 5508將對(duì)比培美曲塞+順鉑+貝伐單抗（PCB）治療4個(gè)周期后繼續(xù)使用貝伐單抗與換用培美曲塞或貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞治療的療效。主要目的是比較貝伐單抗，培美曲塞或貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞作為晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療后的OS。將經(jīng)過(guò)4個(gè)周期PCB治療后獲疾病控制的患者隨機(jī)到貝伐單抗 15 mg/kg第1天，培美曲塞500 mg/m2第1天，或貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞 第1天組，直至出現(xiàn)進(jìn)展或不可耐受的毒性。原計(jì)劃注冊(cè)1 282例患者，截至2011年ASCO年會(huì)已注冊(cè)18例。

一線以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)治療后給予貝伐珠單抗維持治療的臨床受益高于單純標(biāo)準(zhǔn)化療，與一線順鉑+培美曲塞化療后培美曲塞維持治療結(jié)果相當(dāng)。基于上述研究結(jié)果，AVAPERL1研究設(shè)計(jì)一線培美曲塞+順鉑+貝伐單抗（BEV-CIS-PEM）治療后繼續(xù)給予培美曲塞和貝伐單抗維持治療，目的在于了解聯(lián)合方案是否比單用貝伐珠單抗維持治療獲得額外的臨床獲益。這項(xiàng)研究是完全注冊(cè)的，目前正在進(jìn)行。2010年ASCO 初步報(bào)道該研究結(jié)果，與單獨(dú)使用貝伐單抗的患者相比，一線使用BEV-CIS-PEM安全且耐受性較好。大部分不良事件為1～2級(jí)，61%的病例開(kāi)始進(jìn)入維持治療。到目前為止，大于3級(jí)的不良事件的發(fā)生率在兩個(gè)維持治療組中相似，但是，使用貝伐單抗-培美曲塞治療的患者被報(bào)道有更多、更嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。

2 聯(lián)合靶向

現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究顯示，非小細(xì)胞肺癌是一個(gè)存在多步驟、多環(huán)節(jié)基因異常的異質(zhì)性疾病。因此，希望使用一種針對(duì)某一個(gè)環(huán)節(jié)或某一種信號(hào)傳導(dǎo)通道的抑制劑，就可以在所有患者的治療上獲得較好效果的想法是很不現(xiàn)實(shí)的。特別是對(duì)腫瘤負(fù)荷比較大的中、晚期患者，這種異質(zhì)性表現(xiàn)得更加突出，可能需要至少2、3種靶向藥物的聯(lián)合才能克服這種異質(zhì)性。多個(gè)靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的策略便成為研究的方向。

2006 年在JCO發(fā)表的一篇厄羅替尼[Erlotinib（Taceva）]和貝伐單抗[Bevacizumab（Avastin）]聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中共收治40 例治療后復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者均接受Erlotinib 和Bevacizumab 聯(lián)合治療，其中有效率（ PR） 為20%，疾病穩(wěn)定（ SD） 占65%，疾病控制率（ PR+SD） 為85%。全組病人的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.2 個(gè)月，中位生存期為12.6 個(gè)月。這些研究數(shù)據(jù)給我們展示了一個(gè)兩種靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用的美好前景。

2011年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)厄洛替尼（E）/貝伐單抗（B）對(duì)照順鉑（P）/吉西他濱（G）聯(lián)合貝伐單抗在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSNSCLC）一線治療中的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)。224例IIIB/ IV期患者，隨機(jī)分配至E（150 mg/d）/B（15 mg/Kg，d1，1次/22 d）直到疾病進(jìn)展（PD）（n=111）或P（80 mg/m2 ，d1，1次/22 d）/G（1 250 mg/m2，d1，1次/22 d）組（6個(gè)周期）+B（15 mg/kg，d1，1次/22 d）直至PD（n=113），主要研究終點(diǎn)為PFS。兩組患者基線特征非常平衡，其中對(duì)161例患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變進(jìn)行分析（71.9％：71.2％），野生型（WT）為53.2％：62.0％。結(jié)果PGB在反應(yīng)率（RR）（P＜0.000 1）、PFS[HR=0.6 （95％CI， 0.44～0.82），P=0.000 6]以及OS[HR=0.73（95％CI， 0.50～1.06），P=0.1]方面均優(yōu)于厄洛替尼+貝伐單抗（EB）。有EGFR基因突變的患者最有可能從EB中受益。

在美國(guó)，新確診的非小細(xì)胞肺癌患者中位年齡為71歲，60％以上新確診的患者年齡都大于或等于65歲。“適合的老年患者”（PS 0-1）從系統(tǒng)治療中能獲得與其他患者相同水平的臨床受益，但對(duì)毒性的耐受較差，因此，需要新的低毒性的治療方案。2011年ASCO會(huì)議的另一篇報(bào)道是關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼在初治的老年（年齡大于65歲）晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的II期研究。適合的老年初治的IIIB或IV期患者應(yīng)用足量厄洛替尼（150 mg/d）和貝伐單抗（15 mg/kg ，1次/3周），21 d為1個(gè)周期。主要終點(diǎn)是PFS，不需要記錄EGFR基因突變狀態(tài)，每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，記錄3～4級(jí)不良反應(yīng)。從2007年8月-2011年1月，其中33例患者中有26例患者有完整的資料，中位年齡為74歲（范圍：70～84歲）。PR 8例，SD 13例，PD 5例。所有患者預(yù)計(jì)中位PFS為6.6個(gè)月（95％CI ，3.6～14.9）。預(yù)計(jì)一年OS是56.6％（95％CI ，24.7～65.4），中位OS是14.1個(gè)月（95％CI ，6.2 ～未定義）。這組數(shù)據(jù)表明，一個(gè)由非細(xì)胞毒藥物厄洛替尼和貝伐珠單抗組成的聯(lián)合方案對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療有效且耐受性好。表皮生長(zhǎng)因子受體和吸煙狀況的相關(guān)性結(jié)果尚未明確。

貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼在以上研究中均取得了很好的療效，且耐受性好。從理論上分析這個(gè)方案的合理性：第一，這二者都是有效的藥物，在晚期非小細(xì)胞肺癌中都有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明了其有效性；第二，從作用機(jī)制上來(lái)看這兩種藥物的作用環(huán)節(jié)不重復(fù)，Erlotinib 和Bevacizumab 分別針對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞（腫瘤的兩種不同組分） ； 第三，這兩種藥物沒(méi)有重疊的毒性。因此，理論上二者聯(lián)用時(shí)能夠產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，而且這些臨床研究結(jié)果也進(jìn)一步證明了這種聯(lián)用的合理性。

3 結(jié)語(yǔ)

貝伐珠單抗作為首個(gè)用于臨床的靶向VEGF藥物，已經(jīng)確立其在非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線聯(lián)合化療的地位。在目前的靶向、個(gè)體化治療時(shí)代，貝伐珠單抗如何與化療、靶向等治療手段聯(lián)合同樣需要“量體裁衣”。 其不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)大量臨床研究和實(shí)際應(yīng)用，已經(jīng)得到較全面的闡明，可以控制和通過(guò)選擇合適的人群加以避免。希望通過(guò)廣大學(xué)者的不懈努力，更好地發(fā)揮貝伐珠單抗為合適的肺癌患者帶來(lái)生存獲益。

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（收稿日期：2011-09-13）