生殖器皰疹及治療

摘 要 生殖器皰疹（genital herpes，GH）是最常見的性傳播性疾病之一，大部分由人單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）-2所致、少部分由HSV-1所致，既可感染鄰近黏膜細胞、淋巴和（或）血行感染其它部位，也可感染外周神經系統。GH表現為原發性生殖器皰疹、復發性生殖器皰疹和亞臨床HSV激活，對精神并發癥、宮頸癌發病和艾滋病病毒感染有重要影響。實驗室檢測對GH的確診有一定價值，以型特異性血清檢測更常用。目前常用的抗HSV藥物主要有阿昔洛韋、伐昔洛韋和法昔洛韋，應系統治療和局部治療相結合。系統治療主要以抗病毒治療為主，可分為間歇療法和長期抑制療法。

關鍵詞 生殖器皰疹 人單純皰疹病毒 阿昔洛韋

中圖分類號：R752.11；R978.7 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2012)01-0004-04

Genital herpes and its treatment

Shi Wei-min

（Department of Dermatology，Shanghai 1st People’ s Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai，200080）

Abstract Genital herpes (GH) is one of the commonest sexually transmitted diseases largely caused by human herpes simplex virus (HSV) -2 and partially by HSV-1. It generally infects adjacent mucosa cells，lymph nodes，remote parts by blood vessels and peripheral nervous system. Its manifestation includes primary GH，recurrent GH and subclinical HSV activation. The disease plays an important impact on the attack of mental complication，cervical carcinoma and HIV infection. Lab tests are valuable for confirmation of GH. The type-specific blood test is more available. Currently，the conventional anti-HSV medicines include acyclovir，valaciclovir and famciclovir. Systemic medications combined with topical treatments are routinely recommended，in which systemic medication is mainly antiviral therapy including intermittent and suppressive treatment.

Key words genital herpes；human herpes simplex virus； acyclovir

生殖器皰疹（genital herpes，GH）是由單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的以生殖器部位水皰發疹為特點的性傳播性疾病（STD），雖然部分感染者表現為唇皰疹和GH，但絕大部分患者呈潛伏感染或亞臨床感染，易被漏診，而無癥狀感染者往往是HSV傳播的高危人群。GH主要經水平傳播感染性伴侶，也可垂直傳播感染新生兒。據WHO 2003年報告，全球HSV-2的感染率約為16.2%、新增感染者2 360萬人，估計每年的新發GH病例數超過2 000萬人[1]。

1 HSV的生物學

HSV屬于皰疹病毒科α-皰疹病毒亞科單純皰疹病毒屬，分為HSV-1和HSV-2兩種。GH大部分由HSV-2所致，占60%～90%；少部分由HSV-1所致，占10%～40%。HSV是一種雙鏈DNA病毒，病毒直徑為120～200 nm。病毒體由殼粒（capsomer）蛋白構成，具有72面體的衣殼（capsid）結構，包含病毒DNA和酶等物質，其中最外層為包膜（envelope），由宿主細胞膜和包膜糖蛋白（glycoprotein spike）組成；衣殼和包膜間是皮層（tegument），主要為病毒基質成分[2]。HSV-1和HSV-2具有一系列共同的生物學特征：1）兩者感染細胞后都可產生細胞致病作用（CPE）；2）病毒復制過程皆復雜而有序；3）均有特異性編碼的酶或蛋白質并參與核酸代謝、DNA合成和蛋白質加工，重要的酶有胸苷激酶（TK）、DNA多聚酶和蛋白激酶（PK）；4）都可引起原發性或復發性感染。

2 HSV的致病機制

HSV通常經三步感染靶細胞[3]：1）吸附和穿入。病毒顆粒首先通過包膜上的糖蛋白gC與靶細胞膜上的硫酸肝素非特異性地結合，再通過病毒包膜糖蛋白gD與靶細胞膜上的HVEM/NF/NGF等受體家族特異性地結合，完成病毒吸附。然后，病毒包膜糖蛋白gB和gH-gL與靶細胞膜進行一系列的結合，使病毒包膜與靶細胞膜發生膜融合。病毒體進入胞漿后會進一步通過病毒介導的細胞內轉運、衣殼與核孔結合而使其DNA進入細胞核，完成病毒穿入。2）復制和組裝。在病毒穿入胞核的即刻早期階段，雙鏈DNA形成環狀并在皮層病毒蛋白VP16的作用下表達α蛋白。在早期階段，α蛋白啟動雙鏈DNA表達β蛋白；進入晚期階段后，病毒DNA大量復制，β蛋白啟動雙鏈DNA大量表達γ蛋白和包膜糖蛋白，而γ蛋白會進一步分解成殼粒蛋白，與DNA組裝成病毒體。3）病毒釋放。病毒體進入內質網系統形成包膜，經糖蛋白修飾后，通過膜融合完成釋放。整個感染過程會實現病毒體的大量增殖，導致靶細胞的損傷并感染更多靶細胞。由黏膜細胞釋放的HSV一般經三條途徑繼續感染：水平感染鄰近黏膜細胞；經淋巴和（或）血行繼續感染；縱向感染外周神經系統。HSV可以潛伏于外周神經元內，嚴重者可進一步感染脊神經和大腦。

HSV呈嗜神經性，通常沿感覺或自主神經末梢由軸索逆行到神經節或神經根內的神經元細胞中。HSV-l主要潛伏在三叉神經節內，HSV-2則主要潛伏在骶神經節內。當機體免疫力下降時，HSV表達釋放病毒導致復發或不斷釋放病毒抗原、誘導免疫反應，但被HSV感染的神經元活性及功能一般不受影響。病毒感染靶細胞時，皮層釋放病毒宿主關閉蛋白（VHS）[4]。當VHS結合病毒DNA時，病毒DNA環化并與組蛋白結合進入潛伏狀態，只進行潛伏相關轉錄（LAT）[5]；當VHS更多地結合宿主DNA時，則病毒DNA環化減弱，HSV進入復制及復制相關表達，進入增殖性感染。病毒在神經節及神經組織內大量復制并沿外周感覺神經順行至皮膚黏膜表面，引起皮損，臨床上表現為復發。

3 GH的發病

GH的自然病程比較復雜，初次HSV感染者中約有1/3表現為原發性GH，余下2/3處于潛伏感染狀態。潛伏感染中一部分可以復活形成復發性GH或亞臨床HSV復活（subclinical reactivation of HSV），一部分繼續處于潛伏狀態。復發性GH可以表現為典型復發或不典型復發，也有一部分又回復到潛伏狀態。部分亞臨床HSV復活也可以回復到潛伏狀態[6]。

3.1 原發性GH

患者首次出現臨床損害，病程較長，可持續5～14 d，并可合并出現全身癥狀如發熱、頭痛、全身不適和肌肉酸痛等。原發性GH早期表現為生殖器部位紅斑，迅速發展成水皰、糜爛和潰瘍，局部還多有明顯疼痛。部分患者皮損累及較廣泛，可發生于生殖器外。70%見于女性，主要表現為皰疹性外陰陰道炎。

3.2 復發性GH

絕大多數病例可發展為復發性GH，患者全身癥狀少見、皮損局限，病程較短，一般持續6～10 d。復發頻率的個體差異較大，平均3～4次/年，也有超過10次/年者。復發性GH大部分為HSV-2感染，HSV-1感染復發約每年1次、HSV-2感染復發可達每年6～10次，主要表現為GH和Ⅱ型HSV感染癥。復發性GH可呈典型表現或不典型表現，典型表現多在發疹前數小時至5 d有前驅癥狀如局部瘙癢、燒灼感、刺痛等，隨后發生集簇性小水皰并很快破潰形成糜爛或淺表潰瘍，好發于陰唇、包皮和肛周，自覺癥狀較初發者輕，持續6～10 d后愈合；不典型表現為非特異性局限性紅斑、點狀糜爛、裂隙、潰瘍、滲液、硬結、癤腫和毛囊炎等，可見于陰阜、陰唇、會陰和臀部等處。

3.3 亞臨床HSV激活

HSV在體內被激活后可持續排毒，但無典型臨床癥狀和體征。亞臨床HSV激活可同時發生在多個部位，即使外觀正常的受累部位也可分離出病毒，70%的傳染發生在無癥狀病毒脫落期的性接觸時，且女性更容易被傳染，可見非特異性散發皮疹出現于陰唇、大腿內側等部位。

3.4 常見感染部位

HSV-1和HSV-2皆可于生殖器部位致病，HSV-1還可致腦炎、角結膜炎、牙齦口腔炎、扁桃體炎、唇炎、喉炎、支氣管炎、外傷性皰疹和指頭炎；HSV-2可致腦膜炎、口腔炎、喉炎、肛周炎、甲溝炎和新生兒皰疹，少數還可發生于肘窩、腘窩和足跟等處。

4 有關GH的幾個需要關注的問題

4.1 GH的性精神并發癥

GH不僅給患者帶來反復難愈的生殖器部位皮膚黏膜損害，而且會給患者帶來纏繞不去的道德失落和性精神壓力[7]，可產生一系列精神癥狀如抑郁、拒絕恐懼、隔離感、被發現恐懼和自毀感等。流行病學調查發現，原發感染者有抑郁表現的占82%、有拒絕恐懼表現的占76%、有隔離感表現的占67%、有被發現恐懼表現的占55%、有自毀感表現的占28%；復發感染者有抑郁表現的占52%、有拒絕恐懼表現的占52%、有隔離感表現的占36%、有被發現恐懼表現的占28%、有自毀感表現的占10%。原發感染者的性精神并發癥發生率普遍高于復發感染者，其中以抑郁表現最為常見。

4.2 GH協同宮頸癌發病

有關研究已經發現，持續的高危人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染有潛在的致癌作用。當高危HPV感染合并HSV-2感染時，致癌作用更強[8]。宮頸癌表現為鱗癌者中約有44.4%為HSV-2（+）、腺癌者中有41.5%～47.3%為HSV（+），而健康人中約25.6%為HSV（+），提示合并HSV感染可能協同宮頸癌發病。

4.3 GH對人免疫缺陷病毒（HIV）感染的影響

當HIV（+）合并HSV-2（+）時，能夠拮抗抗HIV治療、使HIV更易于傳染并嚴重影響HIV患者的預后[9]。單純HSV-2（+）者也更易于感染HIV。

4.4 新生兒皰疹

新生兒皰疹主要由HSV-1所致（約占61%），大部分有皮膚、眼睛和口腔累及，表現為水皰、大皰及大片表皮松解，出現嚴重的系統癥狀甚至死亡。患兒的母親往往較年輕，平均年齡26歲，其中約36%不知道自己感染HSV。

5 GH的實驗室診斷

GH的診斷不僅需依據疾病典型的臨床表現，還需要實驗室檢測的確診[10]。實驗室檢測的對象主要是有GH病史且目前有相應皮膚損害的患者，可采用4種方法識別病毒：病毒培養與分型；多聚酶鏈式反應（PCR）；直接或間接免疫熒光法；細胞學方法（表1）。檢測陽性能夠確診為GH，但檢測陰性并不能排除GH。

5.1 原發性GH的監測順序

一般采用HSV型特異性血清試驗，首次患病者檢測陽性可確診為原發性GH；檢測陰性者，則需要12周后重復血清試驗，陽性的也可確診為原發性GH。兩次血清試驗皆陰性的可排除GH。

5.2 復發性GH的監測順序

復發病變首次發疹12周后進行HSV型特異性血清試驗，檢測陽性的可確診為復發性GH；檢測陰性的應重復血清試驗，陽性者仍可確診為復發性GH。兩次血清試驗皆陰性的可排除GH。

5.3 4種血清學檢測結果的含義

根據HSV-1和HSV-2的檢測結果，可能有4種結果（表2）。

6 GH的治療

GH的治療原則是抑制病毒復制、緩解癥狀、減少復發和減輕患者的心理負擔[11]。目前常用的抗HSV藥物主要有阿昔洛韋、伐昔洛韋和法昔洛韋等，可采取系統治療和局部治療相結合的方法。系統治療主要為抗病毒治療，分為間歇療法和長期抑制療法；局部治療以保持患處局部清潔、干燥為主，有滲液時以生理鹽水、3%硼酸溶液等清洗和濕敷創面，無明顯滲液時可外用3%阿昔洛韋霜或1%噴昔洛韋乳膏等。

6.1 間歇療法

于GH發作時即給予抗HSV藥物，推薦在出現前驅癥狀或皮損出現24 h內開始用藥，可選擇的方案有：1）阿昔洛韋200 mg，口服，每日5次，共5 d；2）阿昔洛韋400 mg，口服，每日3次，共5 d；3）伐昔洛韋500 mg，口服，每日2次，共5 d；4）伐昔洛韋300 mg，口服，每日2次，共7 d；5）泛昔洛韋250 mg，口服，每日3次，共5 d。對于初發生殖器皰疹者，治療劑量不變，但療程延長至10 d。

6.2 長期抑制療法

對于頻繁復發患者，推薦應用長期抑制療法，療程視患者需求和療效而定，多主張6個月或更長時間，可選擇的方案包括：1）阿昔洛韋400 mg，口服，每日2次；2）伐昔洛韋500 mg，口服，每日1次。但目前尚無證據表明長期抑制療法可阻止停藥后復發。

6.3 特殊人群的治療

1）新生兒皰疹：新生兒發生HSV感染、特別是播散性感染后應早期經靜脈給予抗病毒治療，如阿昔洛韋5 mg/kg、1次/8 h，癥狀控制后可考慮口服藥物維持治療。

2）妊娠皰疹：孕婦使用抗病毒治療須權衡利弊并需患者知情同意，可選擇的藥物包括阿昔洛韋和伐昔洛韋，兩者均無致畸證據。

7 GH的預防

7.1 性伴侶及一般人群的預防

GH的傳染源包括現癥患者、亞臨床或無癥狀排毒患者，故應避免不安全的性行為，全程使用安全套。但應注意的是，使用安全套并不一定能完全預防HSV感染。

7.2 新生兒感染的預防

降低新生兒感染風險的關鍵因素是預防孕婦在妊娠后期感染HSV。如發生妊娠后期感染，建議行剖宮產并給予阿昔洛韋預防性治療。

8 結語

目前，GH的治療方案很多，各有特點。一般在出現前驅癥狀后即可選用間歇療法，以期較快抑制病毒傳播、縮短病程。對于頻繁發作的患者應采用長期抑制療法，這樣能更好地抑制排毒、控制病情。隨著分子病毒學和免疫病理學研究的不斷深入，預計靶向病毒蛋白結構和復制環節的藥物將會不斷涌現，同時DNA疫苗等基因治療技術也展示了廣闊的應用前景，可能有助于消除HSV的潛伏感染、最終治愈GH。

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（收稿日期：2011-04-19）