降低低密度脂蛋白膽固醇作用機制的研究進展

高亞亞 吳海琴

低密度脂蛋白膽固醇（Low－density lipoprotein cholesterol LDL－C）升高在動脈粥樣硬化的發生和發展中起關鍵作用，是導致心腦血管事件的危險因素。國家膽固醇教育計劃（NECP）成人治療小組Ⅲ（ATPⅢ）指南推薦：在高風險的患者LDL－C推薦目標是小于100 mg／dl，當患者風險非常高時LDL－C推薦的治療目標是小于70 mg／dl，這里的風險包括肥胖、缺乏體力活動、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇（high－density lipoprotein cholesterol HDL－C）及 代 謝 綜 合癥［1］。2007年歐洲指南推薦了健康人的LDL－C目標，對那些存在高風險的患者建議較低的目標［2］。本研究旨在對降低LDL－C作用機制的最新進展進行綜述。

1 LDL－C與他汀類藥物

他汀類藥物是3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A（HMGCo A）還原酶抑制劑，通過減少H MG－Co A還原酶轉化為甲羥戊酸抑制膽固醇合成，從而降低細胞內膽固醇水平，誘導細胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）上調，導致LDL－C的清除增加和血漿LDL－C濃度降低，預防和治療冠狀動脈疾病（CAD）及抗缺血性疾病［3，4］。

LDL－C在動脈粥樣硬化的起始、進展、并發癥等階段均起重要作用。因此，預防LDL－C升高有著重要意義。Baigent通過meta分析得出，在大多數患者中他汀類藥物治療可以降低主要冠脈事件、冠脈血運重建和腦卒中的5年發病率［5］。預防中應用他汀類藥物的理由為評價瑞舒伐他汀的干預試驗（Justification for Use of Statins in Prevention：an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin （JUPITER））表明，瑞舒伐他汀可以降低LDL－C，同時在沒有高脂血癥，但高敏C反應蛋白明顯升高的健康人中瑞舒伐他汀顯著降低主要心血管事件的發病率［6］。因此，他汀類藥物可能成為預防心腦血管事件發病的一級預防藥物。

根據目前研究，他汀類藥物在治療高脂血癥、動脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發生有著顯著的臨床獲益。他汀類藥物對粥樣斑塊也有一定的作用，應用血管內超聲評價瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的影響［A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound－Derived Coronary Atheroma Burden（ASTEROID）］發現，應用瑞舒伐他汀40 mg／d，LDL－C平均達到了60.8 mg／dl，同時HDL－C較基線升高了14.7%，總斑塊體積變化平均減少了6.8%，可以逆轉冠心病患者的動脈粥樣硬化［7］。2008年Ballantyne應用冠脈造影評估服用瑞舒伐他汀40 mg／d治療24個月對冠狀動脈狹窄的治療發現，冠脈疾病患者的冠脈直徑狹窄百分率下降，最小管腔直徑增加［8］。這無疑從冠脈狹窄診斷的金標準證明他汀類藥物可以逆轉動脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發病率。

他汀類藥物顯著降低LDL－C，逆轉動脈粥樣硬化，降低心腦血管事件發病率的優勢，被作為一線藥物廣泛應用于臨床。但不同種類的他汀類藥物在服用劑量、療效和安全性方面不同，一項關于阿托伐他汀強效降脂的前瞻性研究評估LDL－C＜100 mg／dl在穩定的冠狀動脈心臟疾病（CHD）患者的療效和安全性，發現每天服用80 mg阿托伐他汀治療的患者的臨床獲益遠大于每天服用10 mg阿托伐他汀的患者，但這種結果會增加轉氨酶水平升高的發生率［9］。長期服用他汀類藥物是否有更大的獲益？一項在日本患者長期服用氟伐他汀治療高膽固醇血癥的大規模前瞻性研究中發現，患者表現出較高的并發癥，如糖尿病、高血壓病、甘油三酯升高或HDL－C降低的心腦血管事件［10］。因此，預防心腦血管疾病不能長期單純依靠他汀類藥物降低LDL－C，還應控制其他因素。

在一些不能耐受他汀類藥物，或者是單獨應用他汀類藥物仍然達不到目標的患者，可考慮兩種不同機制的藥物聯合應用，從不同的途徑及不同來源通路降低LDL－C。一項阿托伐他汀單一治療和小劑量阿托伐他汀與Ezetimibe聯合治療的對比研究中發現，兩組LDL－C和HDL－C的變化沒有不同，在聯合治療組載脂蛋白B／A1是減少的［11］。另外一項研究顯示Ezetimibe與辛伐他汀聯合治療高脂血癥比單一用一種他汀類藥物更有效［12］。因此，聯合治療可能給那些對單一藥物治療不敏感的患者帶來更大的獲益，同時關于他汀類藥物的研究目前都集中在西方患者中，在亞洲人群的患者中長期隨訪觀察的研究較少，因東西方人遺傳背景、生活習慣等差異較大，影響血脂異常的相關因素較多且復雜，因此需要進一步的研究，尋找適合我國患者的降脂方法。

2 LDL－C與 PCSK9

枯草溶菌素前蛋白轉化酶9（proprotein convertase subtilisin／kexin 9 PCSK9）屬于前蛋白轉化酶家族，研究表明PCSK9通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，降低肝細胞表面LDLR，從而增加循環中的LDL－C［13］。生化分析表明，PCSK9直接與細胞外的LDLR結合域結合，經細胞介導的內吞作用PCSK9－LDLR結合體進入胞內［14］，導致p H值降低，并加強了PCSK9羧基端與LDLR配體結合域的相互結合，相比LDL與LDLR的結合，在內涵體PCSK9與LDLR的親和力增加，同時不能釋放PCSK9，阻止了LDLR的循環，PCSK9－LDLR結合體進入溶酶體，導致 LDLR降解［15］，增加了循環中的LDL－C。因此，PCSK9成為降低LDL－C的基因驗證目標。

從PCSK9與LDLR的相互作用可知循環中的PCSK9濃度與LDL－C水平相關。在一項關于阿托伐他汀對血漿PCSK9影響的隨機雙盲實驗發現，40 mg／天的阿托伐他汀可降低LDL－C達42%，而循環中PCSK9的濃度較基線增加34%，同時測apoB水平降基線有下降趨勢，但無統計學意義［16］。預防中應用他汀類藥物的理由為評價瑞舒伐他汀的干預試驗表明瑞舒伐他汀在降低LDL－C的同時升高循環中的PCSK9，但不能通過PCSK9的濃度推斷LDL－C水平［17］。因此，降低或抑制PCSK9功能成為調節LDL－C新的治療靶點。

單克隆抗體、反義寡核苷酸、小干擾RNA（siRNA）是關于PCSK9的抑制劑，其通過抑制LDLR的表達調節血脂，目前正處于開發和測試的不同階段［18］。J16和J10是新開發的一種人的單克隆抗體，它能夠識別PCSK9與LDLR的結合域，強有力的抑制PCSK9與LDLR胞外域結合，體外培養PCSK9介導LDLR下調，J16能夠降低健康獼猴和因飲食引起的高膽固醇血癥的LDL－C，并對 HDL－C無明顯影響，J16和J10目前正處于動物實驗階段［19］。1B20是另外一個PCSK9抗體，在體外抑制PCSK9的功能，在血漿誘導總抗體結合PCSK9的水平增加，降低肝臟固醇調節原件結合蛋白（SREBP）基因PCSK9 mRNA和LDLR，以達到降低LDL－C的目的；在獼猴皮下給予劑量依賴性的1B20，能夠降低LDL－C，最大可達70%；同時在高脂血癥的獼猴中1B20和辛伐他汀聯合降低LDL－C比單獨應用降得更多［20］。因此，PCSK9抑制劑和其他藥物聯合應用降低LDL－C水平，可能會有更大的獲益。

在臨床前的實驗模型中這些方法降低LDL－C水平是非常有效的，并且這種效果很快就會被觀察到。例如，應用靜脈注射單克隆抗體降低獼猴LDL－C水平，在應用3 d后可以顯著降低LDL－C水平，并維持10 d左右［21］。因此，PCSK9成為降低LDL－C水平的新靶點。

3 LDL－C與載脂蛋白B

循環中的載脂蛋白B（apoB）有兩種形式：apoB－100和apoB－48，分別在肝臟和小腸表達。apoB主要存在于低密度脂蛋白的表面，是LDL－C的主要結構蛋白，細胞識別和攝取LDL主要通過識別載脂蛋白B實現，測定apoB的水平可反映LDL－C的水平。大型的前瞻性研究表明，apoB水平的改變與動脈粥樣硬化及心血管疾病風險直接相關，因此apoB作為一種新的降低血脂的治療目標［22，23］。

載脂蛋白B增多時，即使LDL水平正常，也可使冠心病發病率增高，因此預防apoB的升高也可降低心腦血管事件的發病率。2008年美國糖尿病協會／美國大學心臟病基金會共識聲明認識到，這些識別風險的額外標記和推薦的非HDL－C水平（＜130 mg／dl對高危患者，＜100 mg／dl對于極高危患者）的重要性，除了LDL－C和非 HDL－C，同時建議apoB應該為第三個脂質治療的目標（高危患者＜90 mg／dl，極高危患者＜80 mg／dl）［24］。基于這些意見，apoB是一個有吸引力的降低心血管疾病的目標。

Mipomersen（最早被稱為ISIS 301012）是apoB－100的反義寡核苷酸抑制劑，通過直接結合和減少載脂蛋白B信使RNA的表達抑制apoB的產生，是第一個進入臨床實驗利用反義機制降低apoB的產生［25］。目前Mipomersen在心血管疾病高危因素高脂血癥患者治療的第3階段，臨床實驗表明，Mipomersen能夠降低家族性高膽固醇血癥患者和盡管服用最大劑量他汀類藥物LDL仍明顯升高患者的LDL－C達44%，并且不會造成脂肪肝或腸道脂肪，也不會影響膳食脂肪的吸收［26］。研究表明服用他汀類藥物治療的患者，apoB也可以達到治療目標［27］。

4 其 他

目前被認可的降低血脂的藥物還有Ezetimibe，膽汁酸螯合劑，煙酸，貝特類藥物，這些藥物通過不同的機制調節血脂，以降低心腦血管病事件的發病率。關于降低血脂的機制還有甲狀腺類似物（如Eprotirome），微粒體甘油三酯轉運蛋白，膽固醇轉移蛋白（如Torcetrapib），目前這些都處于研究階段［18］，有可能成為未來降低血脂的新療法。

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