結核性腦膜腦炎合并低鈉血癥的病因和診斷治療

周思超 李 濤

結核性腦膜腦炎（Tuberculous Meningitis，TBM）是結核桿菌侵入蛛網膜下腔及腦實質所引起的結核性炎癥改變，病變常常累及軟腦膜、蛛網膜、腦實質，以及腦血管等，其中35%～65%的患者可合并低鈉血癥（Hyponatremia）［1］。低鈉血癥會加重患者的腦水腫，進一步加重顱高壓，增加腦疝的風險，處理不當或不及時會危及患者的生命［2］。現將本院2008年1月～2011年12月發生的結核性腦膜腦炎并低鈉血癥53例患者的病例資料進行分析，尋找其低鈉血癥的病因，為結核性腦膜腦炎合并低鈉血癥的診斷治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

結核性腦膜腦炎共128例，合并低鈉血癥53例，其中男29例，女24例；年齡13歲～68歲，平均年齡41歲；既往有結核病史12例；病程3～42 d，平均病程10.5 d；輕度（血鈉130～135 mmol／L）24例，中度（血鈉120～130 mmol／L）20例，重度（血鈉＜120 mmol／L）9例。

1.2 臨床表現

結核性腦膜腦炎合并輕中度低鈉血癥臨床癥狀較為輕微，主要表現為：精神不振，表情淡漠、反應差，乏力，口唇稍干，惡心、嘔吐及食欲減低；合并重度低鈉血癥主要表現為腦水腫的癥狀，表現為：頭痛、嗜睡、昏迷、驚厥、劇烈嘔吐等，同時可有血容量不足的表現：意識障礙或煩躁不安、抽搐、四肢冰冷、呼吸急促、脈細速、血壓下降、脈壓差縮小。

1.3 實驗室檢查及診斷

53例患者肌酐水平均為正常，但是尿鈉濃度都有不同程度的升高，血漿滲透壓均有下降。21例輕中度患者有24 h尿量下降，BUN下降，考慮為抗利尿激素異常分泌綜合征（Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）；23 例輕中度和9例重度患者均有血容量不足的表現，24 h尿量增高，其中9例重度患者的中心靜脈壓（CVP）均下降，考慮該32例患者為腦耗鹽綜合癥（Cerebral salt wasting syndrome，CSWS）。

1.4 治療及轉歸

所有患者均進行規范的抗癆治療。對于21例輕中度的SIADH患者，限水500 ml以內，根據血鈉的情況，臨時靜滴3%高滲鹽水50～250ml，3～7 d后血鈉逐漸恢復正常。對于23例輕中度的CSWS患者，常規補充0.9%生理鹽水500－2000ml，在此基礎上臨時靜滴3%高滲鹽水100－500ml；對于9例重度的CSWS患者，首先改善患者的呼吸、循環功能，在心功能準許的前提下持續性補充3%高滲鹽水250～1000 ml，待血鈉濃度上升后，適度減量，改為0.9%生理鹽水1000～2500 ml，經積極處理后，該32例患者血鈉濃度逐漸恢復正常。

2 討 論

結核性腦膜腦炎并發低鈉血癥是很常見的，本研究中有41%的結核性腦膜腦炎的患者出現此并發癥，輕中度的低鈉血癥患者癥狀常不典型，只有重度患者才有明顯的臨床表現，因此我們應常規檢查患者的血鈉水平。其發病原因可能是結核桿菌引起了一系列炎癥反應，使下丘腦－垂體系統或者腎臟等功能發生紊亂，主要有兩個病因：抗利尿激素異常分泌綜合征和腦耗鹽綜合癥［3］。

ADH由下丘腦產生，通過軸突的傳送到達神經垂體并釋放入血，它作用于腎小管來促進水的重吸收，同時它可以使心臟的血管收縮，降低大腦動脈的阻力，增加微血管壓，而且ADH可以減少流向大腦脈絡從的血流量，從而減少腦脊液的形成［4］。正常情況下ADH在維持機體體液的平衡等方面起著重要作用，但是當結核性腦膜炎引起的炎癥病變致下丘腦－垂體系統直接或間接損害時，下丘腦下部視上核和室旁核受刺激，使ADH分泌增多，與促腎上腺皮質激素平衡失調，就會產生SIADH，它會引起腎臟遠曲小管與集合管對水的重吸收增加，同時攝入或補充的水分過多，導致細胞外液容量擴張，引起血鈉濃度下降，滲透壓下降，從而使水分進入細胞內，發生細胞水腫；另一方面，由于水分過多的被重吸收，尿液濃縮，尿滲透壓升高；在近端小管，體液的增加抑制了血管緊張素－醛固酮系統，使尿鈉的重吸收減少，導致尿鈉的排泄增加［5］。因此，SIADH引起低鈉血癥的主要原因是患者體內的水分過多，從而產生了稀釋作用，引起相對性的缺鈉，而非絕對的缺鈉，如果不限制水分的攝入，盲目的補液只會導致患者的血鈉越來越低。學者們提出了較為詳細的SIADH診斷標準［6～8］：（1）低鈉血癥并低血漿滲透壓（其中血漿滲透壓常低于275mOsm／kg）；（2）持續的尿鈉排泄；（3）尿量減少；（4）無血容量減少的臨床證據，即皮膚色澤正常，血壓在正常范圍內；（5）無其他引起低鈉血癥的原因，即無腎上腺功能減退（包括鹽皮質激素和糖皮質激素），無甲狀腺功能減退，無心力衰竭，無原發性及藥物引起的腎臟疾病，無肝病；（6）限水后可以糾正。因此，當懷疑SIADH存在時，應給予相關實驗室檢查，包括：1，血電解質水平；2，尿鈉水平；3，尿量的監測；4，血漿滲透壓；5，血肌酐；6，血尿素氮（常低于10 mg／d L）；（7）血清尿酸；（8）血皮質醇；（9）促甲狀腺激素。另外，陰離子間隙下降，尿滲透壓在250～1400 mOsm／kg之間，腎小球濾過率（GFR）升高等也提示SIADH已出現。值得注意的是，血糖每增加100 mg／d L就會減少血鈉1.6 mEq／L，因此應該測量血糖濃度，以明確對血鈉的影響程度［9］。若得到以上證據表明結核性腦膜腦炎并發SIADH時，除積極抗癆治療及對癥支持治療外，還應限制水分的攝入（特別是0.9%的生理鹽水），根據血鈉的情況，及時補充高張鹽水，限水不及時以及補充過量的等張鹽水會加重患者的癥狀，增加患者發生腦疝的風險［10］，Lohani等認為患者每天攝入的液體量應維持在750～1000 ml，對于已經存在嚴重水儲留的，應限制在250～500 ml，同時使用呋塞米20～40 mg，然后要根據臨床反應調整用量，另外在治療的過程中若補充了過量的等滲鹽水，則會造成醫源性的SIADH［11］。Decker等提出除以上治療外，還可以采用非甾體抗炎藥（NSAIDS），因為其可以抑制前列腺素E2的形成，調節血管加壓素，減少水儲留［12］。本研究中有21例輕中度低鈉血癥患者無腎功能或腎上腺功能異常，同時存在尿鈉的升高，血漿滲透壓的下降，24 h尿量下降，BUN下降，因此考慮存在SIADH，給予3%高滲鹽水的同時，限水3～7 d后血鈉逐漸恢復正常。

CSWS最早由Peters在1950年報道，一般發生于一系列引起大腦損傷的疾病中，包括結核性腦膜腦炎以及神經外科術后并發癥。它指的是在有正常的腎上腺和甲狀腺功能的前提下，由于顱內病變引起的腎臟鈉轉運障礙，從而使細胞外液容量下降［13］。它發生的機制仍不十分清楚，可能的機制為損傷的大腦釋放了與促尿鈉排泄有關的蛋白質（可能為C型利鈉肽或者尿擴張素），這種蛋白質直接作用于腎臟近端小管，使尿鈉的吸收減少；而且，大腦損傷后交感神經系統興奮，多巴胺釋放增加，使腎臟的灌注壓升高［14］。因此，CSWS引起的低鈉血癥是一種絕對性的低鈉，由于鈉的排泄過多，導致有效血容量的下降。學者們提出CSWS的診斷依據包括［15～17］：（1）有效血容量的下降（表現為：伴有或不伴有暈厥的低血壓；黏膜干燥；四肢冰冷；皮膚彈性下降；中心靜脈壓下降）；（2）尿鈉的排泄增多；（3）負鈉平衡；（4）擴容及補充鹽水后起效，而限水無效。實驗室檢查常表現為：血鈉下降，尿鈉增多，血漿滲透壓下降，尿量排出增多。在治療方面，要根據血鈉的情況，補充高張鹽水，將其他補充的液體換為0.9%的生理鹽水，并且在適當的時候使用氟氫可的松，它可以直接作用于腎小管，減少尿鈉的排出，同時可以解決負鈉平衡等問題，但是要注意可能引起低鉀血癥，肺水腫以及高血壓等副作用［18］。本研究中23例輕中度和9例重度低鈉血癥患者有血容量不足表現，尿鈉排泄的增高，同時存在血漿滲透壓的下降，24 h尿量增多，因此考慮存在CSWS。針對輕中度患者，常規補充0.9%生理鹽水，在此基礎上臨時靜滴3%高滲鹽水；針對重度患者，持續性補充3%高滲鹽水，待血鈉濃度上升后，適度減量，改為0.9%生理鹽水，治療后該32例患者血鈉濃度逐漸恢復正常。

SIADH和CSWS都可能引起低鈉血癥，尿鈉的排泄增多以及血滲透壓的下降，由于這兩種疾病的相似性，因此有的學者認為應該將兩種疾病合稱為大腦缺鈉綜合癥（cerebral wanting syndrome）［19］。但是在臨床上由于兩病的病因不同，所以治療有差別，如何分辨這兩種疾病是我們面臨的最大問題。CSWS和SIADH的主要鑒別點在于［20］（1）CSWS的血容量常下降，CVP常小于5cm H2O，而SIADH的CVP常大于5cm H2O；（2）CSWS的尿量增多，而SIADH的患者常有少尿；（3）糾正低鈉血癥以后，SIADH患者的尿酸排泄能恢復正常，而CSWS常持續存在；（4）磷酸鹽排泄（FEP）的增加提示是 CSWS，反則是 SIADH；（5）CSWS的BUN增高，而SIADH的BUN下降。這些提示我們在以后的臨床診治過程中，還需完善尿酸、磷酸鹽等相關檢查，以進一步區分兩種疾病。

當我們明確患者低鈉血癥的病因之后，可根據以下公式來確定如何規范補充高滲鹽水：Na＋丟失量（mEq）＝ （Na＋目標值－Na＋測量值）x 0.6 L／kg x體重（kg）；3% 高滲鹽水的需要量 ＝ （Na＋丟失量）／513 mEq／L Na＋；糾正低鈉血癥的時間＝（Na＋目標值－Na＋測量值）／0.5 mEq／L；補鈉速度＝（3%高滲鹽水量）／（糾正低鈉血癥的時間）［21］。要注意的是，以上補鈉速度主要針對輕中度患者。若患者為重度低鈉血癥，每隔1～2 h就需檢查一次血鈉濃度，當出現腦水腫時應該在開始治療的幾個小時內，以1 m L／kg／h的速度靜滴3%的高滲鹽水，但是對心功能不全的患者，不可使其容量過多；當出現癲癇或者腦疝時，開始應以2～3 ml·kg－1·h－1的速度補充3%的高滲鹽水（若再加快輸注速度則可能導致腦橋中央髓鞘溶解癥［1］），同時，快速靜推50 ml的3%的高滲鹽水［22］。Verbalis等認為當最初快速補鈉的幾小時過去以后，在剩下的24 h內血鈉濃度的上升速度不應該超10～12 mmol／L，在48 h以后上升速度不應該超過18 mmol／L，不應該嘗試把血鈉濃度糾正到正常范圍，在急性癥狀被糾正后，要及時停用3%高滲鹽水，改用等滲鹽水［23］。

1 Anthony A.The neurosurgical and acute care management of tuberculous meningitis：Evidence and current practice.Tuberculosis，2010，90（6）：393－400.

2 Murthy JM.Management of intracranial pressure in tuberculous meningitis.Neurocrit Care，2005，2（3）：306－312.

3 Mihailidou E，Goutaki M.Tuberculous meningitis in Greek children.Scand J Infect Dis，2012，44（5）：337－343.

4 Nakajima H，Fujiki Y.Antiaquaporin4 antibodypositive neuromyelitis optica presenting with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as an initial manifestation.Case Rep Neurol，2011，3（3）：263－267.

5 Lim YJ，Park EK.Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone as a leading cause of hyponatremia in children who underwent chemotherapy or stem cell transplantation.Pediatr Blood Cancer，2010，54（5）：734－737.

6 Moller K，Larsen FS，Bie P，et al.The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and fluid restriction in meningitisehow strong is the evidence.Scand J Infect Dis，2001，33（1）：13－26.

7 Changa，Y.Genetic prion disease－associated myelodysplasia and SIADH in siblings.European Journal of Neurology，2011，18（12）：149－150.

8 Hoorn EJ，Zietse R.SIADH and hyponatraemia：why does it matter.NDT Plus，2009，2（3）：5－11.

9 Sato H，Takahashi H，Kanai G，et al.Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone caused by pituitary macroadenoma with hemangiomatous stroma.Tokai J Exp Clin Med，2011，36（4）：128－133.

10 Gargani L，Schmidt PH，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan for the treatment of hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9（12）：1505－1513.

11 Lohani S，Devkota UP.Hyponatremia in Patients with Traumatic Brain Injury：Etiology，Incidence，and Severity Correlation.World Neurosurp，2011，76（4）：355－60.

12 Decker BC.Disorders of Water Excess：Hyponatremia.ACP Medicine，2007，1（4）：332－335.

13 Peters JP，Welt LG.A salt－wasting syndrome associated with cerebral disease.Trans Assoc Am Physicians，1950，63：57－64.

14 Tinggaard J，Schmidt IM，Kristensen K，et al.Tubercular meningitis with severe hyponatraemia caused by cerebral salt wasting.Ugeskr Laeger，2011，173（37）：2273.

15 Richard HS，Stephen MS.Cerebral Salt Wasting Versus SIADH：What Difference.Clinical Commentary，2008，19（2）：194－196.

16 Maesaka JK，Miyawaki N，Palaia T，et al.Renal salt wasting without cerebral disease：diagnostic value of urate determinations in hyponatremia.Kidney Int，2007，71（8）：822－826.

17 Pérez Cateriano V，Lubombo Kinsay AM.Cerebral salt－wasting syndrome associated with bacterial meningitis. Neurologia，2011，26（7）：441－442.

18 Jabbar A，Farrukh SN，Khan R，et al.Cerebral salt wasting syndrome in tuberculous meningitis.J Pak Med Assoc，2010，60（11）：964－965.

19 Vantyghem MC，Balavoine AS.Hyponatremia and antidiuresis syndrome.Ann Endocrinol（Paris），2011，72（6）：500－512.

20 Nagotkar L，Shanbag P.Cerebral Salt Wasting Syndrome Following Neurosurgical Intervention in Tuberculous Meningitis.Indian Pediatrics，2008，45（7）：599－601.

21 Momi J，Tang CM，Abcar AC，et al.Hyponatremia－what is cerebral salt wasting.Perm J，2010，14（2）：62－65.

22 Chirag V.Management of hyponatremia：Providing treatment and avoiding harm.Clevel and clinic journal of me dicine，2010，77（10）：715－726.

23 Verbalis JG，Goldsmith SR.Hyponatremia treatment guidelines 2007：expert panel recommendations.Am J Med，2007，120（11）：1－21.