重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療心源性腦栓塞的臨床研究

胡 俊 童曉欣 吳 軍

為探討CCE患者應用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue－type plasminogen activator，rt－PA）靜脈溶栓治療的有效性和安全性，本科于2007年6月～2011年12月采用rt－PA靜脈溶栓治療CCE患者19例，與未進行溶栓的21例進行對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

溶栓治療組19例，其中男11例，女8例；年齡43～75歲，平均年齡（66.12±9.36）歲；體重46～90 kg，平均體重（60.30±10.24）kg；其中持續性心房纖顫16例，陣發性心房纖顫3例；合并高血壓病9例，糖尿病2例，腎病綜合征1例；治療前美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）16～21分，平均評分（18.26±2.38）分。對照組21例，其中男12例，女9例，年齡39～80歲，平均年齡（64.36±10.58）歲；體重45～100 kg，平均體重（62.08±7.49）kg；其中持續性心房纖顫15例，陣發性心房纖顫6例，合并高血壓病11例，糖尿病3例；治療前美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）15～21分，平均評分（17.69±3.31）分。

1.2 溶栓治療入選標準

（1）年齡18～80歲；（2）發病3 h以內；（3）腦功能損害的體征持續存在超過1 h，且比較嚴重；（4）腦CT排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變；（5）意識清楚或輕度嗜睡，無昏睡、昏迷等嚴重意識障礙；（6）患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 溶栓治療排除標準

（1）既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血；近3個月內有頭顱外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；（2）近3個月內有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙性腦梗死而未遺留神經功能體征；（3）嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；（4）體檢發現有活動性出血或外傷（如骨折）的證據；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5；48小時內接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）；（6）血小板計數低于100×109／L，血糖＜2.7 mmol／L；（7）血壓：收縮壓＞180 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；（8）妊娠；（9）不合作。

1.4 藥物選擇

治療組溶栓藥物采用德國勃林格殷格翰醫藥公司生產的艾通立（rt－PA），根據患者體重給予0.9 mg／kg，最 大 劑 量 90 mg，快 速 靜 注 總 量 的10%，剩余部分維持60 min內靜點完畢。對照組根據病情予以脫水、抗血小板聚集、擴張血管、保護及營養腦細胞等藥物治療，以及早期康復治療，應用方法同治療組。

1.5 實驗室檢查

溶栓前和溶栓后12 h查凝血四項；溶栓前及溶栓后24 h、7 d各行頭顱CT 1次；溶栓前查血、尿常規，肝腎功能，血糖以及心電圖等檢查。

1.6 療效評定

采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）標準進行評分，記錄溶栓前，溶栓后2、6 h、1、3、7、30、90 d的分值，即基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%；顯著有效：功能缺損評分減少46%～90%；有效：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少17%左右；惡化：功能缺損評分增加18%以上。評價兩組治療90 d后日常生活能力（Barthel指數），BI≥95分為基本完全痊愈；輕度依賴75～94分；中度依賴50～74分；＜50分為嚴重致殘。

1.7 不良反應及并發癥

及時記錄顱內出血及其他部位出血等各種并發癥的發生時間、程度，以及處理方法等。

1.8 統計學處理

采用SPSS 11.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前，年齡、性別、高血壓病、糖尿病史以及NIHSS評分的比較差異不明顯（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后NIHSS評分見表1。

表1 兩組治療后NIHSS評分比較（分）

2.3 兩組治療90 d療效比較見表2。

2.4 兩組治療后日常生活能力（Barthel指數）比較見表3。

2.5 兩組出血轉化率比較

溶栓組在溶栓后出現血尿1例，僅對癥治療后出血停止；非癥狀性腦出血1例，未特殊處理，14 d時復查頭顱CT血腫完全吸收；癥狀性腦出血1例，癱瘓加重，經停用抗血小板聚集藥物，脫水降顱壓治療，血腫吸收出院；溶栓組腦出血轉化率為10.5%，癥狀性腦出血發生率5.26%。對照組出現應激性潰瘍1例，經抑酸護胃治療后痊愈；非癥狀性腦出血3例，均對癥治療14 d時復查頭顱CT血腫完全吸收。癥狀性腦出血1例，癥狀加重自動出院；對照組腦出血轉化率19%，癥狀性腦出血發生率4.76%。

表2 兩組治療后臨床療效比較

表3 兩組治療后日常生活能力（Barthel指數）比較（例，%）

2.6 兩組病死率比較

溶栓組無死亡患者；對照組2例（9.5%）死亡，死亡原因均為大面積腦梗死，腦疝形成。

3 討 論

心源性腦栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CCE），是指由來自心臟的脫落栓子阻塞腦供血動脈，從而引起相應供血區腦組織的缺血性壞死，占整個缺血性卒中的20%，而心房纖顫是CCE的獨立危險因素。心房纖顫時心房內血流緩慢、瘀滯和湍流，易形成附壁血栓，由于腦血管解剖的特點，附壁血栓脫落后，隨血流最常到達頸內動脈系統，阻塞頸內動脈和大腦中動脈等大血管而引起大面積腦栓塞，產生嚴重的臨床癥狀。

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）是由重組DNA技術生產，為單鏈分子，在靠近纖維蛋白－纖溶酶原相結合的部位，結合于纖維蛋白上，使纖溶酶原轉變為纖溶酶，而對于循環中游離型纖溶酶原的激活程度小；rt－PA對血栓的選擇性高，半衰期短，無抗原性；是迄今為止唯一被美國FDA批準用于急性腦梗死的溶栓藥物，可溶解血栓，早期開通閉塞的血管，恢復血供，減少腦組織損傷。歐美國家相繼開始了rt－PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的大規模、多中心、隨機對照實驗，美國的NINDS、歐洲ECASS等臨床實驗均證實此療法有明顯療效［1，2］。而且Yamaji等對心臟附壁血栓的成分進入了深入研究，結果提示富含纖維蛋白的心源性栓子比主要由血小板和內皮細胞組成的動脈粥樣硬化性血凝塊對纖溶劑更為敏感［3］。Molina等研究指出，心源性腦栓塞溶栓再通率更高、更完全［4］。本研究結果也表明CCE超急性期（3 h內）進行rt－PA靜脈溶栓治療，NIHSS評分較對照組均有顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。而且溶栓后隨訪3月患者神經功能缺損癥狀改善明顯，臨床總有效率達89.5%，顯著高于對照組38.1%。由此可見，rt－PA靜脈溶栓治療適用于心源性腦栓塞患者，可以糾正腦缺血，改善神經功能缺損癥狀。

腦動脈發生急性栓塞后其供血區域的腦組織很快發生缺血壞死，閉塞血管再通后，受損的動脈壁易破裂出血。很多人擔心溶栓治療可能會進一步增加腦血管出血風險，故認為腦栓塞急性期不應采用溶栓治療，以避免產生和加重腦內出血。因此，CCE溶栓后繼發出血是溶栓治療能否順利實施的關鍵。美國 NINDS研究中癥狀性腦出血6.4%［2］，歐洲ECASS為19.8%［1］，我國“九五課題”有癥狀性腦出血占5.56%～9.06%［5］。在本研究中，溶栓組癥狀性腦出血發生率雖然高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。實際上，臨床觀察溶栓后出血轉化并不意外著臨床癥狀惡化和轉歸不良，早期出現的點片狀出血有時是血管成功再通的標志，甚至會預示更好的臨床轉歸［6］。本研究中溶栓組僅有1例癥狀性腦出血（5.26%），病死率為0，而對照組中即是未進行溶栓治療，梗死后出血的發生率也高達19%，其中癥狀性腦出血發生率為4.76%，病死率達9.5%。治療3月后Barthel指數≥95分者溶栓組所占比例明顯高于對照組，有顯著性差異（P＜0.05）；Barthel指數＜50分的嚴重致殘者，溶栓組明顯低于對照組。說明rt－PA早期靜脈溶栓治療心源性腦栓塞不僅是安全的，而且可以改善患者預后，提高治愈率，降低致殘率、病死率，提高患者生活質量。rt－PA靜脈溶栓療效為CCE的治療提供了新的方向。

目前rt－PA 國際通用劑量為0.9 mg／kg，最大不超過90 mg，本研究嚴格按照上述劑量進行治療。因國內使用rt－PA的患者較少，仍存在使用劑量各異，不規范的現象，對于中國人最佳的有效劑量尚需進行臨床大規模的比較、觀察。

1 Hack W，Kaste M.Fieschi C.The ECASS study group intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminnogen activa－tor for acute hemispheric stroke：the European cooperative acute stroke study（ECASS）.JAMA，1995，274（期）：1017－1025.

2 The national institude of neurological discorder and stroke rt－PA stroke study group.Tissue plasminogen agents activator for acute ischemic stroke.N Eng J Med，1995，333（期）：1581－1587.

3 Yamaji K，Fujimoto S，Yutani C，et al.Is the site of thrombus formation in the left atrial appendage associated with the risk of cerebral embolism？Cardiology，2002，97（期）：104－110.

4 Molina CA，Montaner J，et al.Differertial pattern of tissue plas－minogen activator－induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes.Stroke，2004，35（期）：486－490.

5 國家“九五”攻關課題協助組.急性腦梗死六小時內靜脈溶栓治療.中華神經科雜志，2002，35（期）：210－213.

6 Molina CA，Alvarez－Sabin J，Montaner J，et al.Thrombolysis Related Hemorrhagic Infarction.Stroke，2002，33（期）：1151－1556.