缺血后處理降低急性心肌梗死面積的臨床應用

宮曉謙 ，李 靖 ，李憲倫

（1.北京協和醫學院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫院 高干科；3.心內科，北京 100029）

心肌缺血后再灌注可導致致命的再灌注損傷，近十年來人們致力于如何減輕這種損傷的研究，開展試驗比較多的一種方法是”缺血后處理”，并且在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）手術時把它運用到臨床當中。目前普遍認為：后處理能夠減少缺血后的心肌細胞凋亡和攣縮，減輕缺血后冠狀動脈血管內皮功能障礙、微血管損傷、組織水腫以及器官功能障礙。

最近，人們對后處理機制的理解已經上升到了可以指導制定治療策略的高度：缺血或者藥物后處理通過抑制線粒體通透性轉化孔 （mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的開放來減輕急性心肌梗死患者壞死心肌的面積并提高左心功能。目前，我們知道在多種動物模型試驗中，包括人類，后處理能夠減輕致死性心律失常，并且除了保護心肌，也能保護其他的組織器官，比如腦、腎、肝臟、肺臟、骨骼等，但要把它廣泛應用在臨床，還需制定出更合理的后處理策略，并需要進行大規模多中心的臨床試驗來評價其對預后的影響。

1 由再灌注損傷理論引出的心肌保護措施的歷史

70年代Reimer等研究證實，梗死面積與缺血持續時間相關，并且提出了這樣的觀點：盡可能早的進行再灌注可以挽救心肌。后來人們進行了一系列關于早期再灌注的臨床研究，引入了PCI治療，為現代急性心肌梗死治療奠定了基石。隨著再灌注的應用，新的難題和困惑產生了：即PCI術后心外膜冠狀動脈再通（TIMI血流3級）的情況下，心肌梗死范圍仍有可能繼續擴大，并且心室擴張和重構、心力衰竭以及惡性心律失常等嚴重并發癥的發生率仍較高。1960年 Jennings等提出了再灌注損傷理論。1988年vinten等發展了再灌注損傷理論，并且提出再灌注不僅可以加速心肌細胞的壞死，還可以導致新的損傷。有關減輕再灌注損傷的研究中，已經被證實有效的手段包括：“缺血預處理”（短暫的重復缺血可以使心肌在后續的延長缺血中得到保護，從而限制心肌梗死的范圍）、“缺血后處理”（在心肌長時間缺血后再灌注早期，進行反復缺血/再灌注處理）、“遠程缺血調控”（其他器官或組織的短暫缺血再灌注可以通過在循環中釋放生化信使或激活神經通路而對心臟產生保護作用）以及“藥物調控”等[1]。近年來人們作了大量概念性的試驗，而為了盡快地應用這項技術于臨床，大規模、多中心、隨機、安慰劑對照的臨床試驗是必要的，本文將重點總結在缺血后處理方面的臨床試驗研究情況。

2 缺血后處理的機制

2003年有人提出：后處理降低了冠狀動脈血管內皮的活性，降低了前炎性細胞分裂素的產物和氧自由基的產物，減少了中性粒細胞附著于缺血再灌注的冠狀動脈，從而減輕了再灌注損傷。但是因為試驗證明后處理也能降低細胞培養模型中的細胞壞死，所以有人對以上觀點提出質疑。現在普遍認可的機制是：促內分泌素活化信號轉移瀑布通過某些通路，如再灌注損傷挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）[2，3]、 存活活化因子增強（survivor activating factor enhancement，SAFE）通路等作用在細胞表面受體或者是其他分子靶器官，主要通過抑制MPTP[4]來完成心肌保護。人們對缺血后處理啟動內生因子做了廣泛的研究，包括：腺苷酸[5]、阿片、緩激肽、NO、活性氮、降鈣素基因相關肽、環氧二十碳三酸、鞘氨醇激酶、蛋白激酶C和G、利鈉肽、腎上腺髓質激素、促紅素、脂肪細胞因子、胰島素、肽生長因子、尿皮素等[6]；最近也證實有些藥物可以參與到以上機制中，比如：七氟醚[7]、纈沙坦、尼可地爾、阿托伐他汀、依達拉奉等[8]。心肌保護也和缺血后處理導致的離子平衡[9]以及PH[10]的變化有關。

3 缺血后處理策略

經典后處理辦法包括4個因素：閉合開始的時間、第1次再閉合之后的延遲時間、再閉合的次數和時限。

實驗證實，再灌注損傷在冠脈開通后幾分鐘內即發生，所以后處理應該在冠脈開通后馬上實施。比如Phillip和Yang等在兔活體上做的試驗：再灌注開始30s內實施后處理得到了保護效果，而再灌注60s后以及10min后開始實施后處理均沒有得到保護效果。1992年viten等進行的第1次后處理實驗失敗的原因可能是由于錯過了后處理的時間窗：實驗設計在缺血再灌注開始后5min才實施缺血后處理。

實驗證明，太少的周期或者每個周期持續的時間過短不能減少梗死的面積。比如老鼠3~6次周期可以起到保護作用，而豬4~8次周期可以起到保護作用；在Chiari等設計實施的針對兔子的實驗中，每周期缺血10s鐘未能取得保護作用，而延長缺血時間到30s能夠起到保護作用。Kin等設計實施的針對老鼠的實驗中，再次閉合的時間由10s延長到60s，梗死減少的面積并沒有變化。還有一些針對哺乳動物和人類的研究把每周期閉合缺血時間設定在60~180s，均得到了心肌保護的效果。

最近張國明等[11]作了進一步的探索，他把大鼠后處理組分為3組：第1組使用傳統后處理程序，20/20s×4個周期；第 2 組采用反向的后處理方法，30/10s，25/15s，15/25s，10/30s； 第 3 組用漸進后處理方法，10/30s，15/25s，25/15s，30/10s。結論是漸進的后處理比傳統后處理模式減輕再灌注損傷更為顯著。

基于以上的試驗結果，人們開始逐步把缺血后處理應用于臨床。

4 缺血后處理在急性心肌梗死PCI手術中的臨床應用

2005年，Staat首次將后處理引入急性心肌梗死的PCI治療中：這個實驗入選者是初發ST段抬高型心梗的，胸痛不超過6h并且需要進行血管成形術、支架植入術的患者。對照組患者在再灌注后沒有附加的干預，而后處理的患者在支架植入后的1min內，進行了4個周期的球囊低壓充氣1min/放氣1min的過程，球囊定位于支架的上游。再灌注的前3d肌酸激酶曲線下的面積（用以代替梗死面積）后處理組顯著低于對照組36%。這個研究證實了對于急性心肌梗死患者，致死性再灌注損傷可以導致明顯的心肌損害，而及時的缺血后處理介入治療能減輕由此造成的心肌的損害。在2005年Thibaut進行的實驗中，急性心肌梗死患者在PCI后處理6個月后，使用砣正電子發射成像估計梗死面積，后處理組相對于對照組梗死面積較少；并且在梗死后1年，心肌收縮功能有明顯的改善。與上述實驗類似，2009年Wang等對433個急性ST段抬高心肌梗死患做了一組回顧分析，結論是：再灌注時進行3次以上球囊膨脹的患者相對于進行1~2次球囊膨脹的患者，肌酸激酶釋放的峰值較低，心室收縮期容積較小，射血分數較高。2010年lonborg等人進行的實驗入選了118個急性心肌梗死患者，采用球囊閉合30s/開放30s共4個周期，3個月后使用MRI分析術后心肌挽救情況，結論是后處理組心肌梗死面積比對照組降低了19%。2011年劉同庫等[12]做的1個隊列，對照組34例，后處理組30例，使用了3個周期30s閉合-開放處理，對CK值、校正的TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）幀數（corrected TIMI frame count，CTFC）、室壁運動記分（wall motion score index，WMSI）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌呈色分級（myocardial blush grade，MBG）、再灌注心律失常等數據進行了分析，得出了后處理可以減少梗死面積，提高心臟射血分數，減少再灌注心律失常的結論。除了上述提到的，還有一些類似的實驗不再贅述。

總之，人們進行的實驗大多是概念性的，小規模的處理，通常實驗設計選取癥狀出現6~12h內ST段抬高的急性心肌梗死患者，在復流1min內閉合球囊，閉合開通周期通常為3~4個，閉合開通時間在30s~90s不等。大部分實驗通過觀察ST段、CK值、核素顯像、LVEF等數據得出“后處理可以降低急性心肌梗死面積”的結論。也有幾個試驗證實后處理可以縮短QT離散度，降低再灌注心律失常的發生[13]。雖然大多數試驗得出后處理可以減輕急性心肌梗死再灌注損傷的結果，但也有人得出相反的結論：2012年Freixa等[14]進行的實驗，以4個周期、每個周期60s的開放閉合作為后處理方案，對79個ST段抬高心肌梗死的患者隨機分組研究，通過測量梗死后1周、6個月時心臟MRI以及LVEF得出：后處理組的心肌挽救面積和心肌挽救指數相對于對照組較低，心肌梗死面積和心臟射血分數與對照組無差異，后處理可能對心肌造成潛在的損傷。

5 缺血后處理的其他臨床應用

各個學科之間的進步往往相互促進，缺血后處理減輕再灌注損傷理論近年被人們廣泛應用于各個學科：比如心胸外科 手 術[15，16]、骨 骼 肌[17]、肺 臟[16]、腦[18]、腎臟[19]、肝臟[20]等各個器官甚至細胞[21]，最近有人把缺血后處理應用于干細胞移植的治療過程[22]。Segal等[23]報道，在心肺復蘇的初期應用缺血后處理（模式為在開始心肺復蘇時使用3×18s的胸外按壓/10s的中斷按壓）可能會起到保護心肌和腦的作用。并且發展出遠程缺血后處理、延遲缺血后處理等模式。

綜上所述，越來越多的證據表明，致死性再灌注損傷是可以通過缺血后處理來減輕，但是仍缺乏足夠的證據來把缺血后處理應用于降低梗死面積的臨床實踐，有必要定義最佳后處理保護方案，并且需要有實際臨床意義的大規模、多中心臨床實踐來推廣這項技術。先前的試驗中，大家對于如何較好的測量臨床前期和臨床的心肌保護情況，并沒有達成共識，醫生以及工程師們需要進行探索和總結，得出更好的測量心肌保護的方法和指標；同時也應該尋找最佳分子信號通路、定義信號通路的相互依存關系以及適合觸發信號通路的藥物。

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