環(huán)氧合酶及其抑制劑與宮頸癌的關(guān)系

王燕杰

（山東省淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院婦科，山東淄博 255432）

近年來(lái)細(xì)胞學(xué)、流行病學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的表達(dá)與宮頸癌的發(fā)病有著密切的關(guān)系，COX抑制劑能延緩和抑制宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。COX抑制劑最具有代表性的藥物是非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。

1 COX的理化特性

COX是前列腺素合成過(guò)程中催化花生四烯酸的限速酶。在人體中COX至少有2種亞型：COX－1和COX－2。COX－1基因是一種結(jié)構(gòu)性基因 ，在1988年被發(fā)現(xiàn)，位于9q32－9q33.3，長(zhǎng)約40 kb，含有11個(gè)外顯子，在大多數(shù)組織中均有表達(dá)，主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；而COX－2基因直到1993年才被發(fā)現(xiàn)，位于1q25.2－25.3，長(zhǎng)約8.3 kb，含有10個(gè)外顯子，在正常情況下基本檢測(cè)不到，主要位于細(xì)胞核內(nèi)［1］。COX－1主要在正常組織中表達(dá)，其催化合成的前列腺素對(duì)保護(hù)胃、腸黏膜細(xì)胞，維持腎臟血流和調(diào)節(jié)血小板聚集具有重要作用。COX－2是可誘導(dǎo)基因，在正常生理情況下檢測(cè)不到，在炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和癌基因的誘導(dǎo)下，COX－2 mRNA表達(dá)水平在30 min內(nèi)迅速增加，保持6～8 h，并在24 h內(nèi)迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)水平；但是過(guò)多的刺激并不能生成更多的COX－2產(chǎn)物。COX－2催化生成的前列腺素參與多種病理生理過(guò)程。目前，有學(xué)者認(rèn)為存在COX－3，并指出這是COX－1的剪切體。雖然目前COX－3已成功從狗的大腦皮層中提取出來(lái)［2］，但學(xué)術(shù)界對(duì)其仍有爭(zhēng)議。

2 COX與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系

宮頸癌是全球婦女中發(fā)病率僅次于乳腺癌和結(jié)、直腸癌；在發(fā)展中國(guó)家是僅次于乳腺癌的第2常見(jiàn)的惡性腫瘤。

在已知的與宮頸癌形成有關(guān)的危險(xiǎn)因素中，人乳頭瘤病毒（HPV）的感染是主要危險(xiǎn)因素。HPV感染可以誘導(dǎo)凋亡抑制基因bcl－2活性升高，并使凋亡促進(jìn)基因Bax活性降低，最終多因素協(xié)同作用下破壞正常細(xì)胞周期調(diào)控，促進(jìn)宮頸癌發(fā)生、發(fā)展［3］。研究發(fā)現(xiàn)，在 HPV16／18DNA 極低表達(dá)的慢性宮頸炎組織中，COX－2蛋白表達(dá)較低；在HPV16／18DNA高表達(dá)的宮頸腺癌組織中COX－2出現(xiàn)高表達(dá)，提示宮頸腺癌中 HPV16／18感染可能促進(jìn)COX－2蛋白表達(dá)上調(diào)。同時(shí)，宮頸腺癌組織中 HPV16／18DNA與COX－2蛋白表達(dá)之間呈明顯正相關(guān)，提示宮頸腺癌中HPV16／18感染可能激活COX－2基因，使COX－2蛋白表達(dá)顯著增加［4］。阿司匹林是非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的代表藥物，其主要是通過(guò)抑制COX的活性進(jìn)而降低前列腺素的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。應(yīng)用普通阿司匹林半年以上，可有效降低婦女宮頸癌的發(fā)病率［5］。目前尚未發(fā)現(xiàn)COX－1與宮頸癌的相關(guān)性。

3 COX抑制劑與宮頸癌治療

COX－2能夠抑制凋亡發(fā)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)。研究已經(jīng)證實(shí)，COX－2抑制劑可以抑制COX－2、前列腺素2及其產(chǎn)物，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。有學(xué)者［6］發(fā)現(xiàn)，用阿司匹林處理宮頸癌Caski細(xì)胞系和HeLa細(xì)胞系后，可以上調(diào)Bax基因表達(dá)，同時(shí)下調(diào)bcl－2基因的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體跨膜電位顯著下降，使得線粒體參與的凋亡途徑被活化，最終激活細(xì)胞凋亡過(guò)程中最重要的終末執(zhí)行酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase－3），引起細(xì)胞凋亡。阿司匹林對(duì)細(xì)胞周期的影響主要是阻滯G0／G1和G2／M期細(xì)胞，且對(duì)G0／G1期細(xì)胞更顯著。

腫瘤細(xì)胞具有釋放免疫抑制因子、產(chǎn)生免疫耐受及免疫逃逸的功能。Lang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)抑制免疫細(xì)胞的生理功能產(chǎn)生免疫抑制；阿司匹林能恢復(fù)免疫細(xì)胞的生理功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究［8］用阿司匹林對(duì)宮頸癌細(xì)胞進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)PT方案［奧沙利鉑 （OXA）＋ 多西紫杉醇（DOC）］、阿司匹林均對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞有顯著的抑制作用，兩者聯(lián)用可使抑制作用明顯增強(qiáng)，具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。作為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的代表藥物，阿司匹林的抗癌作用可能主要是通過(guò)COX和非COX兩條途徑抑制腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)，甚至還可能通過(guò)抑制P－gp蛋白等耐藥基因產(chǎn)物的表達(dá)增強(qiáng)化療藥物的敏感性［9］，但是這中間有無(wú)抗耐藥基因相關(guān)因素參與尚需進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

COX抑制劑可以減少上皮細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的COX－2酶，促使凋亡，減弱腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)。COX抑制劑影響bcl－2基因家族的調(diào)控，可以上調(diào)促進(jìn)凋亡的bak基因，下調(diào)抑制凋亡的bcl－2基因；還可以激活誘發(fā)凋亡最關(guān)鍵的caspase家族。COX抑制劑可以抑制腫瘤的血管形成、轉(zhuǎn)移和侵襲力，但是其確切的作用機(jī)制尚不清楚。進(jìn)一步明確COX抑制劑抑制宮頸癌的具體分子機(jī)制，將為COX抑制劑的臨床應(yīng)用和宮頸癌的治療提供新的前景。COX抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果和安全性，都有待于進(jìn)一步研究。

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