心房顫動或心力衰竭患者應用決奈達隆安全性的Meta分析

郇強 袁震 申捷

（1.上海市浦東周浦醫院心內科，上海 201318；2.復旦大學附屬金山醫院重癥監護室，上海 201508）

鹽酸胺碘酮是臨床上治療急性心肌梗死、充血性心力衰竭引起的室性心律失常的常用抗心律失常藥物[1]。決奈達隆與胺碘酮的化學結構相似，與鹽酸胺碘酮相比，決奈達隆在組織中的積聚少，可較快達到治療濃度，藥物的半衰期短。2006年，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準決奈達隆用于治療陣發性或持續性心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者以及AF高危人群，以降低上述患者的心臟病住院率[2]。另外，決奈達隆可降低有心血管疾病危險因素（年齡≥70歲、高血壓、糖尿病、有腦血管意外史、左心房直徑＞50 mm或左心室射血分數≤40%）的竇性心律患者的再住院率[2]。然而，在短期研究中，決奈達隆預防AF復發的效果不如胺碘酮，近年來還有不少決奈達隆的不良反應事件報告。因此，本Meta分析旨在系統地評估決奈達隆治療心房顫動或心力衰竭的安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索美國國立醫學圖書館的醫學文獻數據庫（PubMed）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）1990年1月—2011年8月公開發表的文獻，英文檢索關鍵詞為：“dronedarone，”“atrial fibrillation，”“atrial flutter”and“heart failure”；中文檢索關鍵詞為：決奈達隆，心房撲動（房撲），心房顫動（房顫），心力衰竭（心衰）。同時查閱其他有關回顧分析文獻中引用的文獻，手工檢索外文雜志的有關文獻或摘要。

1.2 文獻納入標準 （1）研究對象年齡≥18歲；（2）研究設計為隨機對照臨床試驗；（3）樣本量≥100例，有足夠的統計學把握度。

1.3 研究終點 （1）主要研究終點：總死亡率和心血管病死亡率；（2）次要研究終點：室性心律失常、卒中、肺栓塞、急性冠脈綜合征、心衰加重再住院。

1.4 統計學處理 由2人分別進行資料收集、整理、核對，并建立相應的數據庫。采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0統計軟件進行統計分析，通過異質性檢驗后，給出Meta分析的森林圖、合并的相對危險度（relative risk，RR）以及其95%可信區間（95%confidence interval，95%CI）。以α＝0.05為檢驗水準，當研究的文獻資料存在異質性時即P＜0.05時，采用隨機效應模式進行Meta分析；如各文獻同質即P＞0.05時，則采用固定效應模式（Peto法）。本研究采用隨機效應模式（Mantel-Haenszel）進行Meta分析。針對發表性偏倚的控制，采用最常用的識別方法即RevMan軟件自帶的漏斗圖（funnel plot）來估計。

2 結 果

共檢索到27篇文獻。通過審查標題和摘要，剔除17項研究。對剩余的10篇文獻進行了審查，評估是否符合納入標準。最終符合所有標準的文獻共7篇，患者10676例，見表1。

我們確定 Hohnloser等[5]的研究是異質性來源，在統計分析時，排除該研究的結果。漏斗圖視覺評估無發表偏倚，見圖1～4。

表1 入選的7項研究的基線特征

圖5 決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者總死亡率的影響

森林圖中匯集了6項研究結果，見圖5～8。左側姓名是研究的第1作者名。黑色的正方形代表研究的RR，水平線為相應RR的95%CI。黑色的正方形面積反映每個試驗在此Meta分析中的權重。垂直線對應沒有相應的效果（RR＝1.0）。如果CI包含1，則試驗組和對照的效果差異未達到統計學意義（P＞0.05）。森林圖底部和鉆石代表 Meta分析的總體治療效應（每個研究RR的加權平均值）。

決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者總死亡率的影響結果見圖5，總RR（95%CI）為1.75（1.15～2.66）。決奈達隆治療增加了心房顫動或心力衰竭總死亡率，兩組之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者心血管病死亡率的影響結果見圖6，總RR（95%CI）為2.33（1.49～3.64）。決奈達隆治療增加了心血管病死亡率，兩組之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖6 決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者心血管病死亡率的影響

決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者心衰惡化率和住院率聯合終點的影響見圖7，總RR（95%CI）為1.57（1.13～2.18）。決奈達隆治療增加了心衰惡化率和住院率，兩組之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者室性心律失常發生率的影響見圖8，總RR（95%CI）為1.45（0.57～3.66），兩組之間的差異沒有統計學意義（P＞0.05）。

圖7 決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者心衰惡化率和住院率聯合終點的影響

圖8 決奈達隆對心房顫動或心力衰竭患者室性心律失常發生率的影響

3 討 論

本Meta分析結果表明，決奈達隆治療后導致心血管患者的死亡率增加與藥物的應用時間無關，其原因可能與決奈達隆加重了心力衰竭以及使腎功能惡化和校正的QT間期延長相關[10]。決奈達隆具有心臟保護作用，能降低心室率和維持竇性心律[11]。然而，本Meta分析發現，決奈達隆增加了心血管病死亡率。決奈達隆使心力衰竭的病情加重，增加了心力衰竭相關的住院率。最好避免將決奈達隆應用于紐約心臟協會分級（NYHC）為IV級和射血分數下降伴有最近病情加重的患者[11]。決奈達隆可以阻斷多個離子通道，有增加心律失常發生率的傾向[12]。

基于多項臨床研究結果，2011年歐洲藥品管理局人用藥品委員會議（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）建議限制決奈達隆的使用。決奈達隆應當僅用于發作性或持久性房顫患者成功電復律后維持竇性心律。由于決奈達隆增加了肝、肺和心血管不良事件危險，因此僅應作為替代治療選擇。然而，決奈達隆在非持續性房顫患者中仍是一種有效的治療選擇。CHMP認為，在告知醫師和患者需要采取措施減少肝、肺和心臟損傷的情況下，在此類患者中決奈達隆的獲益超過風險，建議包括：（1）決奈達隆治療應限于已應用過其他抗心律失常藥物后，并由專科醫師監測；（2）決奈達隆不能在持續性房顫、心衰或左室收縮功能不全的患者中應用；（3）如果房顫復發，醫師應考慮中斷決奈達隆治療；（4）決奈達隆不能用于既往肝或肺損傷后應用胺碘酮治療的患者；（5）應用決奈達隆的患者須監控肝、肺功能，尤其應在治療的前幾周密切監控肝功能。

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