老年非小細胞肺癌患者化療藥物治療進展

尹 月，邱新野，劉澤源（.軍事醫學科學院附屬醫院藥學部，北京 0007；.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學中心，北京00069）

肺癌已經成為全球發病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一。約60%晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者確診時超過65歲，70歲以上患者占30%～40%[1]。將70歲作為老年NSCLC患者年齡標準已得到WHO的認同，并已達成共識。隨著人口老齡化進程的加速，70歲以上老年人肺癌發病率也在不斷增加，NSCLC占全部肺癌的80%～85%。老年NSCLC的臨床突出特點是并發其他疾病較多，如糖尿病、心血管病、慢性氣道阻塞性疾病等。除此之外，還要兼顧患者的年齡、體能狀況、營養狀況以及精神狀況等。Clement等[2]分析了231名PS評分好、器官功能好，接受化療、放療及放化療的晚期非小細胞肺癌患者，結果發現對于老年組患者影響生存的主要因素為：病變的范圍、血紅蛋白、疾病進展時間（TTP）、合并癥，而并非年齡；在各年齡組，除了腎臟毒性在老年組會更大外，余治療的毒性并無明顯差異，因此，老年患者可以安全耐受化療，年齡不是化療禁忌證。

65%以上NSCLC 患者確診時已屬Ⅲ～Ⅳ期而喪失了手術機會，使化療成為重要的治療手段，雖然化療對老年晚期NSCLC的結果總體療效欠佳，但與最佳支持治療相比可以緩解病變進展，延長生存期，提高生活質量[3]。臨床對老年NSCLC患者常用的治療方案有第三代化療藥物的單藥，非鉑類藥物聯合化療、鉑類藥物為基礎的聯合化療以及分子靶向治療等。

1 單藥化療方案

單藥化療是非小細胞肺癌主要的臨床治療方法之一。不過，由于許多經典藥物的細胞毒性較大，如順鉑，老年患者用藥應該謹慎。目前，已有多個臨床試驗[3-4]證實一些易耐受的化療藥物如長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞在延長老年晚期NSCLC患者生存期和改善生活質量方面要優于最佳支持治療。

1.1 長春瑞濱

Devlin等[5]報道了長春瑞濱單藥方案可延長老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，但與含鉑類兩藥聯合化療方案相比，卻沒有延長總生存時間。Kanard等[6]對老年晚期NSCLC患者應用口服長春瑞濱的Ⅱ期臨床試驗，也取得了較好的療效及較低的毒副作用，中位生存時間為7.5個月，雖總有效率低于靜脈給藥，但長春瑞濱口服給藥方便，相關的不良反應輕微，在部分老年NSCLC患者的維持治療上，口服長春瑞濱有望作為靜脈應用的代替方案，可以延緩病情的進展、延緩生活質量下降。由于該藥較其他第三代細胞毒性藥物的有效率相對較低，目前臨床上較少選用長春瑞濱作為一線治療方案，而常將其作為進展期的二線選擇方案。

1.2 紫杉類藥物

紫杉類藥物對老年非小細胞肺癌患者具有較好的耐受性和治療效果。Rossi D等[7]報道，27例70歲以上NSCLC患者（ⅢB/Ⅳ期）使用紫杉醇（80 mg·m-2，第1，8，15天，每4周1次）方案治療，平均進展時間為5個月，平均生存時間12個月。7例出現乏力，1例出現過敏反應，無其他的3/4級毒性反應。

Lilenbaum等[8]采用多西他賽30 mg·m-2每周或75 mg·m-2每3周方案一線治療70歲以上或PS為2分的晚期NSCLC患者。在一項多中心隨機Ⅱ期研究中，每周方案與常規方案的有效率相似，每周方案在生存方面顯示更大的優勢（MST 6.7個月vs 3.5個月），并且患者生活質量不受治療影響。因此，多西他賽每周方案也是治療老年晚期NSCLC不錯的選擇。

1.3 吉西他濱

吉西他濱單藥化療方案在老年晚期NSCLC患者中的療效肯定，其耐受性與年輕人相比無明顯差異，有文獻報道單藥有效率為18%～38%[9]，不良反應可預見并可耐受。Martoni A等[10]對46例年齡≥70歲的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者進行了臨床研究，吉西他濱第1、8、15天應用（1000 mg·m-2），每28天為一周期，總有效率為21.7%，中位生存期8.4個月。Ⅲ度白細胞減少為19.0%，非血液學毒性少見，無Ⅳ度骨髓抑制。勞逸等[11]報道吉西他濱單藥治療老年晚期NSCLC療效與聯合順鉑方案療效無顯著差異，且老年人對于聯合化療的耐受性略遜于年輕人，主要與化療的毒副反應有關。應用細胞毒藥物后，老年人的骨髓再生能力可能較年輕人更為緩慢或遲鈍，因此會表現為更多的Ⅲ/Ⅳ度的骨髓抑制反應，導致生活質量明顯降低，故對于老年NSCLC患者推薦使用單藥吉西他濱化療，是目前臨床上最常選用的化療方案。

1.4 培美曲塞

培美曲塞是多靶點的葉酸拮抗劑，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。一項Ⅲ期臨床研究[12]已證實培美曲塞在一線、二線化療中療效不劣于吉西他濱等第三代細胞毒藥物，在此研究中，老年人（≥70歲）和成年人（＜ 70歲）的整體存活率和給藥劑量強度相似，在給予培美曲塞治療的患者中兩組亦無顯著差異。對于PS評分好的老年NSCLC患者，培美曲塞單藥治療是一種可行的選擇，也是目前標準的治療方案[13]，但臨床上多會考慮患者的經濟問題，而選用費用相對較低的吉西他濱治療方案，將培美曲塞用于該患者進展期時的化療方案。

2 聯合化療

2.1 非鉑類藥物的聯合化療

近年來，由于第三代抗腫瘤藥物在老年NSCLC患者的有效性及耐受性良好，非鉑類藥物的聯合治療受到關注，在NCCN指南中明確提出成年人宜選用聯合化療方案以達到更高的有效率，研究較多的是長春瑞濱聯合吉西他濱以及吉西他濱聯合紫杉醇/多西他賽。Kawamura等[14]研究發現，與吉西他濱或紫杉醇單藥化療相比，吉西他濱與紫杉醇聯合化療可延長老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，明顯延緩癥狀的發展，提高生活質量，但與單藥方案相比毒性有所增加。臨床上少數老年患者可以耐受，故選擇化療方案的同時要權衡化療帶來的收益情況與化療帶來的毒性反應情況。總之，用最小的劑量達到最大的緩解率，提高老年患者的生活質量，減少痛苦，是老年癌癥患者的化療目的。而意大利老年肺癌的多中心研究小組的Ⅲ期隨機對照臨床研究[15]卻有不同結論，對于老年患者，聯合化療不一定優于單藥化療。該研究將707例老年ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者隨機分為3組，分別給予長春瑞濱（NVB，30 mg·m-2），吉西他濱（GEM，1200 mg·m-2），以及長春瑞濱（NVB，25 mg·m-2）+吉西他濱（GEM，1000 mg·m-2）化療，所有藥物均為第1、8天給藥，3周為1周期，最多6個周期。結果表明，客觀緩解率、腫瘤進展時間、中位生存期及患者生活質量均無顯著差異，而且聯合治療組的毒性要高于兩個單藥治療組。目前ASCO指南中仍推薦老年人及PS = 2分的患者的標準治療方案以單藥化療為主，尤以第三代細胞毒藥物（吉西他濱、長春瑞濱、紫杉類等）化療作為晚期NSCLC的合適選擇。

2.2 鉑類藥物為基礎的聯合化療

臨床隨機試驗和Meta分析表明，與最佳支持治療相比，以鉑類為主的化療方案可改善晚期NSCLC患者的生活質量，延長生存時間，NCCN指南中也明確指出，以鉑類為基礎的聯合化療為晚期成年NSCLC患者的一線標準治療方案，且較以前所應用的方案也有更高的有效率[16]，療效優于單藥化療。由于鉑類藥物具有明顯胃腸道、腎臟、神經系統毒性，老年人能否耐受含鉑聯合治療也是臨床上比較有爭議的問題，尚缺乏針對老年患者采用含鉑基礎方案治療晚期NSCLC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗。卡鉑是繼順鉑之后應用于臨床的第二代鉑類抗腫瘤藥，其作用機制與順鉑相似，雖卡鉑骨髓抑制作用明顯高于順鉑，但其消化道反應如惡心嘔吐及腎毒性大大減低，不需水化利尿，容易被患者及家屬接受，而且最近的薈萃分析中，卡鉑和順鉑在晚期NSCLC一線治療中對總生存沒有明顯的差異[17]，是順鉑較好的替代藥物。一項含卡鉑聯合方案治療老年NSCLC患者的臨床試驗[18]，適當降低用藥量或采用每周給藥方案，結果卡鉑聯合方案療效及患者耐受性均較好，因此，推薦一般情況好的老年患者可采用含卡鉑、低劑量順鉑聯合方案化療，但在用藥期間應密切關注可能發生的血液毒性及消化道毒性反應，并及時采取相應的防治措施。

Ozkaya等[19]比較了成年人和老年人對含鉑類化療方案的耐受性及有效性。共選定134例NSCLC患者（ⅢB或Ⅳ期），在成年人和老年人的疾病控制率分別為30.3%和28.8%，平均生存時間為（13.6±1.4）個月和（11.8±2.0）個月。成年患者1年、2年和5年生存率分別為37%，9%，4%；老年患者為29%，7%，4%，兩組之間無統計學差異。其中，老年患者出現3～4級貧血和3～4級中性粒細胞減少的比例均高于成年患者，其他毒副作用無差異，故對于PS評分及一般情況好的老年患者可以給予含鉑類聯合化療。但由于老年患者更容易出現白細胞下降和體重減輕，隨著年齡的增加，老年人的造血功能下降，應用含鉑類化療方案時應充分考慮到這一特點。

3 生物靶向治療

靶向藥物治療是老年晚期NSCLC患者化療之外的另一種治療方法，把肺癌的治療推向了一個新階段。靶向治療是利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細胞的生長，促使腫瘤細胞凋亡。臨床上常見EGFR酪氨酸激酶抑制劑類的靶向藥物有吉非替尼和厄洛替尼。

吉非替尼是首個應用于臨床的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑。王鵬等[20]比較了最佳支持治療（BSC）與吉非替尼一線治療年齡大于80歲的NSCLC患者的療效。結果表明吉非替尼一線治療療效肯定，毒副作用（皮疹、腹瀉、皮膚干燥）相對較小，患者耐受性好；患者生存期、客觀有效率及生存率均優于最佳支持治療。一項厄洛替尼單藥治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[21]結果顯示，67%的患者出現皮疹，37%的患者出現3～4級不良事件，平均總生存期和中位無進展生存期分別為8.4個月和3個月，其中腺癌患者達到最佳的疾病控制率（P= 0.027），而不是/前煙民表現出較好的反應（P= 0.069）。盡管目前尚無證據提示厄洛替尼單藥可以取代化療在一線治療中的地位，但對于特定人群（EGFR基因突變者或PS評分差的），厄洛替尼不僅可以作為二線或三線藥物治療NSCLC，甚至可以考慮作為一線治療藥物。吉非替尼和厄洛替尼具有收益率高、安全性好的特點，腹瀉、皮疹為其主要不良反應，且大多可耐受；可以長期維持治療；治療效果女性優于男性，不吸煙者優于吸煙者，腺癌、肺泡癌優于其他類型；老年人和成年人治療無顯著差異。盡管大部分臨床試驗報告不良反應輕微，但是也可出現急性嚴重肺出血和肺間質損傷，用藥期間應密切關注患者可能發生的不良反應，并及時采取相應的防治措施。

目前，老年晚期NSCLC患者的治療仍面臨諸多挑戰，主要的問題在于老年肺癌患者常合并多種疾病及生理儲備能力降低，應將年齡＞ 70歲的肺癌患者視為特殊群體，而不應將其排除在治療之外。所有身體狀況適宜的老年患者都應該接受除支持治療外的最佳、個體化化療方案，但要權衡生存率和化療不良反應帶來的生活質量的下降。目前第三代細胞毒性藥物單藥仍然是老年晚期NSCLC患者標準一線治療，可提高患者生存期、改善生活質量。部分一般情況好的老年患者可采用含卡鉑、低劑量順鉑聯合方案化療。分子靶向藥物因其口服方便及不良反應小在老年晚期NSCLC中有廣泛的應用前景，適用于高齡、PS差或有明顯合并癥的晚期NSCLC的一線治療。因此，應正確對待每位老年患者的個體化治療，使每位老年患者接受更完善的評估，以便為患者更合理的選擇化療藥物。

[1] Gkiozos I, Charpidou A, Syrigos K.Developments in the treatment of non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res, 2007,27(4C): 2823-2827.

[2] Clement D, Miron L, Marinca M.Age-related prognostic factors and treatment results for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2007, 111(4): 856-863.

[3] Goto Y, Sekine I, Yamada K,et al.Influence of previous chemotherapy on the efficacy of subsequent docetaxel therapy in advanced non-small-cell lung cancer patients[J].J Thorac Oncol,2008, 3(4): 412-416.

[4] 任浩洋，張智琪，王鶴峰，等.我院2005-2008年非小細胞肺癌化療用藥進展調研[J].中國藥物應用與監測，2011， 8（5）：303-305.

[5] Devlin JG, Langer CJ.Salvage therapy with vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: a retrospective review of the Fox Chase Cancer Center experience and a review of the literature[J].Clin Lung Cancer, 2007, 8(5): 319-326.

[6] Kanard A, Jatoi A, Castillo R,et al.Oral vinorelbine for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer in elderly patients: a phase Ⅱtrial of efficacy and toxicity[J].Lung Cancer,2004, 43(3): 345-353.

[7] Rossi D, Dennetta D, Ugolini M,et al.Weekly paclitaxel in elderly patients (aged ＞ or = 70 years) with advanced non-smallcell lung cancer: an alternative choice? Results of a phase II study[J].Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284.

[8] Lilenbaum R, Rubin M, Samuel J,et al.A randomized phaseⅡtrial of two schedules of docetaxel in elderly or poor performance status patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol, 2007, 2(4): 306-311.

[9] Syrigos KN, Vansteenkiste J, Parikh P,et al.Prognostic and predictive factors in a randomized phaseⅢtrial comparing cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol, 2010, 21(3): 556-561.

[10] Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M,et al.Prospective phaseⅡstudy of single agent gemcitabine in untreated elderly patients with stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer[J].Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.

[11] 勞逸，陳紹鋒，蔡永廣，等.吉西他濱單藥或聯合順鉑治療高齡晚期非小細胞肺癌臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2005，12（15）：1170-1171.

[12] Gridelli C, Brodowicz T, Langer CJ,et al.Pemetrexed therapy in elderly patients with good performance status: analysis of two phase III trials of patients with nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer, 2012 Jan 20.[Epub ahead of print].

[13] Socinski MA, Crowell R, Hensing TE,et al.Treatment of nonsmall-cell lung cancer, stage Ⅳ: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J].Chest, 2007, 132(3):277S-289S.

[14] Kawamura M, Eguchi K, Izumi Y,et al.PhaseⅡtrial of gemcitabine and docetaxel in patients with completely resected stageⅡA～ⅢA non-small-cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60(4): 495-501.

[15] Gridelli C, Perrone F, Gallo C,et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phaseⅢrandomized trial[J].J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.

[16] Stinchcombe TE, Socinski MA.Considerations for secondline therapy of non-small cell lung cancer[J].Oncologist, 2008,13(Suppl 1): 28-36.

[17] 蔣京偉，梁曉華，周鑫莉，等.卡鉑與順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效的薈萃分析[J].中華醫學雜志，2006，86（37）：2615-2620.

[18] Hiroshi Takatani, Yoichi Nakamura, Seiji Nagashima,et al.Phase I and II trials of vinorelbine with carboplatin for patients 75 years of age or older with previously untreated non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer, 2012 Jan 18.[Epub ahead of print].

[19] Ozkaya S, Findik S, Atici AG,et al.Cisplatin-based chemotherapy in elderly patients with advanced stage (IIIB and IV) non-small cell lung cancer patients[J].Neoplasma, 2011, 58(4): 348-351.

[20] 王鵬，劉長庭，孫寶君，等.最佳支持治療與吉非替尼治療80歲以上老年非小細胞肺癌比較分析[J].中國腫瘤，2011，20（3）：227-230.

[21] Platania M, Agustoni F, Formisano B,et al.Clinical retrospective analysis of erlotinib in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Target Oncol, 2011, 6(3):181-186.