視盤生物力學的研究

吳凌 樊瑜波

目前,青光眼已成為全球主要的致盲性眼病之一。它是由多種因素引起的以視網膜神經節細胞丟失為特征的神經變性疾病,這種視神經病變與眼壓(intraocular p ressure,IOP)升高有關,但確切的發病機制至今仍有許多爭議。有證據表明篩板(laminacribrosa,LC)處的缺血和作用于該處的機械壓力,在青光眼的軸漿流損害中起著重要作用[1]。評價機械壓力在青光眼視神經病變中的作用,了解視盤內部和周圍的生物力學特性,對闡明這種視神經病變的發生機制具有重要意義。

1 視盤生物力學結構

視盤的生物力學結構是指視盤的力學行為環境,即有關它的幾何學形狀、材料性質、周邊環境的力學行為。壓力作用于組織,組織對這種負荷產生適應性改變,發生組織變形,即張力,當組織的張力超過彈性范圍時,其物理損害的方式和模式是能預測的。視盤的機械負荷主要來自IOP,IOP在負荷組織內產生壓力(橫切面的力)和張力(局部變形)[2-3]。位于視盤周圍鞏膜的結締組織、LC、鞏膜管壁要承受來自IOP的壓力,因此Zeimer等[4]把這類組織稱為視盤的負荷承受組織;認為對某一水平的IOP的力學應答是由負荷承受組織的材料性質決定的。Bellezza等[3]提出的有限元素模型(finite elementmodels,FEMs)認為眼組織所承受的壓力取決于眼組織的32維幾何形狀。IOP對眼球產生的壓力,在非視盤區的鞏膜殼內為IOP值的10～17倍;在視盤周圍鞏膜結締組織內為IOP值的30倍;在鞏膜視神經穿通道內為IOP值的30～100倍;而在LC篩束內,為IOP值的50～180倍。鞏膜和LC的細胞基質是對抗張力、壓力和切應力的物質基礎。軟組織的力學實驗證實膠原和彈性蛋白(主要是膠原)有對抗張力的作用,并與組織的彈性有關;而蛋白多糖類物質有對抗壓力的作用。因此,一定數量的各型膠原、彈性蛋白氨基葡聚糖和其他一些細胞外基質的成分,決定了組織的材料性質,從而對施加的壓力產生反應。當負荷組織沒有受到損傷時,在其彈性范圍內所發生的變形取決于IOP水平和組織的材料性質。壓力減低,變形消失表明組織的細胞外基質沒有受到損傷。一旦負荷超過組織的彈性范圍,使細胞外基質受到損傷如基底膜的破裂、星形細胞和膠質細胞的激活等,增大了潛在的與IOP有關的張力分布的效應,即使是低水平的IOP,結締組織也會進一步受到損傷,并通過各種機制使鄰近的軸突和活細胞受到損害[5]。和視盤周圍視網膜相比,急性IOP升高引起視盤表面向后變形。Morgan等[6]的實驗發現當狗的IOP升高時,視盤表面明顯向后變形。通過視盤表面的順應性實驗可發現視盤表面的變形性能。Burgoyne等[7]對18只猴的28只正常眼的順應性研究發現:當IOP從10 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)突然升高到45 mmHg時,視盤表面向后約有30 μm 的變形。Heickell等[8]利用激光掃描共焦顯微鏡(confocalscanning laser tomography,CSLT)對30只猴的48只眼進行了156項順應性實驗。實驗分為3組,當IOP從10mmHg升到30mmHg或45mmHg時,在不同的時間點用10°、15°和20°掃描角來獲取CSLT的圖像,在每一個時間點獲取6個圖像,分析并計算平均視盤位置,用來代表視盤表面在那個時間點的全部位置,用統計學方法來評價在相同的實驗條件下同一只猴的兩只眼在不同的IOP、不同的順應性實驗期內每只眼的總變形量。當IOP急性升高時,視盤的表面可在10 min內迅速發生變形,變形范圍為15～86μm;總的變形量在不同的個體間各不相同,即使同一個體內的兩只眼也有不同;當把掃描角從15°增加到20°,能增加對變形量的檢測。Albon等[9]將尸眼的LC用熒光素標記,用CSLT觀察發現其表面容積和張力隨壓力的升高而變化。為進一步了解前鞏膜管和LC對急性IOP升高的反應,Bellezza等[10]測量了17只猴雙眼在正常和早期青光眼時LC前層的位置和厚度、鞏膜管在Bruch's膜和LC插入處的直徑及視盤連續4 μm的矢狀切面中每第六張的前鞏膜管壁的幾何形狀。通過分析發現:(1)LC和鞏膜管壁的力學改變在低水平的IOP時,像一張可擴張的跳躍床,當IOP從0 mmHg升到10 mmHg時鞏膜管擴張LC變薄,變得更緊張。(2)隨IOP從10 mmHg急升到30 mmHg時,LC向后凸。在實驗性青光眼中持久的后變形使視盤前面的負荷結締組織較早出現損害,潛在的結締組織損害使視盤對后續實驗中任何水平的IOP都敏感。Sigal等[11]研究發現視盤的生物力學和鞏膜的生物力學性質有很大的關系,并指出不同個體間的鞏膜性質可能是導致青光眼的危險因素;眼球的大小和LC的力學性質對視盤的生物力學也有強烈的影響。

2 視盤的FEMs

有限元素方法是一種與現代計算機技術相聯系的理論應力分析方法,其優點在于:可對具有任意形狀和邊界條件的結構應力和位移狀況進行分析,可反復使用同一模型進行各種加載狀況的計算。結構的數字幾何模型是由被分割為許多細小的、規則的條狀塊(有限元素)組成,整個結構的力學行為來自構成元素力學行為的集合。因此,用有限元素方法構建的LC和鞏膜管的計算機模型應包含它們的幾何形狀、材料性質和邊界條件。建立FEMs的主要目的是了解視盤結締組織結構對力學的反應,即對在各種負荷條件下所產生的壓力和張力的形態變化。Belleza等[3]第1次建立了13個數字化的32維幾何模型,代表13個理想化的人眼后鞏膜。每一個模型由900有限元素組成。目的是評價某一水平IOP所產生的、與IOP有關的壓力對鞏膜管的大小和形狀及視盤周圍鞏膜厚度的影響。發現在所有的模型中與IOP有關的壓力在篩網處最大,沿篩束、視盤周圍鞏膜、后鞏膜區逐漸降低;對某一水平的IOP,鞏膜管的大小和形狀及鞏膜的厚度是視盤結締組織內與IOP有關的壓力強度的主要決定因素。研究還發現即使在低水平的IOP時,與IOP有關的壓力仍是視盤負荷結締組織內的主要壓力。從而支持了作者的觀點:視盤是一個“高壓”環境,即使在正常IOP水平產生的壓力,也需要強壯的結締組織來支持。與Donqi等[12]和Edwards等[13]的LC生物力學分析模型相比,Belleza等[3]的模型雖更多地考慮了幾何學上的復雜性和材料的特性,但仍假設LC的厚度是恒定的,IOP均勻地作用于LC前表面。考慮到上述因素,Sigal等[14]建立的視盤模型包含了LC、視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后神經組織和軟腦膜、視網膜中央血管、鞏膜。將3只猴早期青光眼的雙眼用環鉆鉆取直徑6 mm的視盤及其周圍鞏膜,石包埋,從玻璃體表面開始向后連續3 μm厚切片,每只眼約切222～411張片;每一張切片分別染色、照相和繪圖,獲取一系列的矢狀面和橫切面的幾何參數,建立FEMs,分別計算出正常和IOP升高時的壓力、變形和張力。目的是研究視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后結締組織對視盤內整體生物力學環境的影響。LC處的張力更多地依賴鞏膜的硬度和厚度、鞏膜管直徑,而不是LC的硬度和視盤的形狀;計算機化的LC處的張力水平具有明顯的生理意義,對青光眼視神經病變的發展有重要作用。更進一步的研究是運用組織形態學技術來收集數據,建立含有LC、視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后神經組織及軟腦膜的、具有個性化特征的人視盤的32維模型。Sigal等[15]把人尸眼經過一系列組織學處理后,將視盤區域切取一系列2 μm的切片、染色,選取典型的18～21張切片進行照相,建立了含30 000個有限元素(14 000個結點)的FEMs。通過與虛擬眼驗證,此模型在幾何學、變形和張力上與真實眼有很好的一致性。

3 臨床意義

目前,臨床上尚無肯定的方法來監測視盤在24 h內對某一IOP水平的易感性,也還不能評價生理狀態下晝夜IOP的變化對視盤的影響[3]。因此視盤區域FEMs的建立可以用來了解視盤的生物力學環境,對青光眼視神經病變的研究提供了一種新的方法:(1)對負荷組織由IOP引起的機械變化而導致的典型的青光眼視盤凹陷的發生和發展提供了一種可試驗的方法。(2)為理解在任意IOP水平上視盤損害的形成,與個體視盤的特殊易感性的關系提出了新的理念。(3)作用于視盤周圍鞏膜的IOP升高、IOP誘導的基底膜和篩板柱內結締組織的變形,為理解視盤內IOP、血流量、營養運輸間復雜的相互作用提出了新的思路。(4)一旦局部負荷組織受到損害,壓力就會集中在剩余組織,因而在一些眼需要24 h穩定的低眼壓,這也是臨床一些患者眼壓降低后仍會出現視盤進行性損害的原因。

目前,視盤的重建過程仍有許多不足。重建過程具有破壞性,需要視盤的切片;由于視盤表面復雜的幾何形態、獲取的22維切片信息的有限性使得一些步驟具有主觀性,染色的不均勻使切片的選取也具有主觀性;材料的不確定性等使所建模型有丟失重要幾何信息的危險。構成模型的各切片間疊加整齊、空間相等、邊界清楚,也會造成和真實組織的差異[15]。

4 展望

重建視盤模型的目的是為預測個體視盤組織對某一水平IOP易感性提供科學的方法,尋找在某一水平IOP時與IOP有關壓力的主要決定因素,將來新技術的運用使臨床測量這些參數成為可能,那么個性化眼的有限元素模型將會成為防止視盤結締組織受到損害而制定目標眼壓的結構基礎。

[1] Quigley HA,Flower RW,Addicks EM,etal.The mechanism of op ticnerve damage in experimental acute intraocular p ressure elevation[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,1980,19(5):505-517.

[2] van Rietbergen B,Odgaard A,Kabel J,etal.Directmechanics assessmentof elastic symmetries and p roperties of trabecular bone architecture[J].JBiomech,1996,29:1653-1657.

[3] Belleza AJ,Hart RT,Burgoyne CF.The op tic nerve head as abiomechanical structure:initial finite element modeling[J].Invest OphthalmolVis Sci,2000,41:2991-3000.

[4] Zeimer RC.Biomechanical p roperties of the op tic nerve head./ / DranceSM,Anderson DR(eds).Op tic nerve in glaucoma[M].Amsterdam:Kugler Publications,1995.107-121.

[5] Burgoyne CF,Morrison JC.The anatomy and pathophysiology of the op ticnerve head in glaucoma[J].J Glaucoma,2001,10:S16-18.

[6] Morgan WH,Chauhan BC,Yu DY,etal.Op tic disc movement with variations in intraocular and cerebrosp inal fluid p ressure[J].InvestOphthalmolVis Sci,2002,43:3236-3242.

[7] Burgoyne CF,Quigley HA,Thomp son HW,etal.Measurement of op tic disc comp liance by digitized image analysis in the normal monkey eye[J].Ophthalmology,1995,102:1790-1799.

[8] Heickell AG,Belleza AJ,Thomp son HW,etal.Op tic disc surfacecomp liance testing using confocal scanning laser tomography in thenormalmonkey eye[J].J Glaucoma,2001,10:369-382.

[9] Albon J,Purslow PP,KarawatowskiWS,etal.Age related comp liance ofthe laminia cribrosa in human eyes[J].Br J Ophthalmol,2005,84:318-323.

[10] Belleza AJ,Rintalan CJ,Thomp son HW,etal.Anterior scleral canal geometry in pressurized(IOP10)and non2p ressurized(IOP0)normal monkey eyes[J].Br J Ophthalmol,2003,87:1284-1290.

[11] Sigal IA,Flinagan JG,Ethier CR.Factors influencing op tic nerve headbiomechanics[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,46:4189-4199.

[12] Dongqi H,Zeqin R.A biomathematical model for p ressure2dependent lamina cribrosa behavior[J].J Biomech,1999,32:579-584.

[13] Edwards ME,Good TA.Use of a mathematical model to estimate stressand strain during elevated p ressure induced lamina cribrosa deformation[J].Curr Eye Res,2001,23:215-225.

[14] Sigal IA,Flinagan JG,Ethier CR.Finite element modeling of op tic nervehead[J].Invest OphthalmolVis Sci,2004,45:4378-4387.

[15] Sigal IA,Flinagan JG,Tertinegg I,etal.Reconstruction of human nerve heads for finite element modeling[J].Tech and Health Care,2008,13:313-329.